Siamo all’inizio del 2019 e mi sembrava opportuno aprire il nuovo anno con un aggiornamento riguardante un argomento che è ormai di dominio pubblico oltre che scientifico, ovvero la senescenza cellulare.
Se vi siete persi il precedente post dedicato alla senescenza cellulare e ai senolitici potete comunque recuperarlo facilmente cliccando qui: http://www.biogerontologiasperimentale.com/2018/09/senescenza-cellulare-e-senolitici.html
Ebbene, cosa c’è di nuovo su questo argomento? Tanto, tantissimo, così tanto che si fa davvero fatica a seguire tutti gli aggiornamenti. Comunque, tre lavori usciti a cavallo della fine del 2018 e inizio del 2019 mi hanno particolarmente colpito.
Il primo (1) riguarda la conferma che le cellule senescenti possono effettivamente “contagiare” altre cellule adiacenti inducendone la senescenza (un fenomeno un po' in stile “zombie”). Tale fenomeno era stato documentato “in vitro” ma ancora non si era certi se “l’effetto contagio” era evidente “in vivo” (n.b. in inglese è denominato “bystander effect” che letteralmente significa “l'effetto spettatore”, un termine che a mio parere non rende bene l’idea del fenomeno attraverso cui la senescenza viene trasmessa alle cellule adiacenti, per cui ho preferito “effetto contagio”). Un gruppo di ricerca dell’Università di Newcastle (UK) è riuscito a documentare questo fenomeno attraverso il trapianto di cellule senescenti nei muscoli e nella pelle di topi con deficit immunitari (1). Questi topi, le cui cellule senescenti non possono essere efficacemente rimosse dal sistema immunitario (vedi più avanti in questo post), dimostravano la presenza di marcatori di senescenza cellulare nelle cellule adiacenti ai trapianti già dopo tre settimane. Questo fenomeno non si osservava se invece venivano trapiantate cellule non senescenti. Gli autori hanno altresì dimostrato con altri modelli che l’effetto bystander contribuisce in modo significativo all’accumulo di cellule senescenti con l’invecchiamento ma non sono riusciti a dimostrare un influenza dei classici componenti del SASP (letteralmente “senescence associated secretory phenotype”, ovvero il profilo secretorio associato alla senescenza e costituito per la maggior parte da fattori pro-infiammatori, fattori di crescita e enzimi che degradano localmente la matrice extracellulare quali le metalloproteasi). Resta quindi aperta la ricerca verso i meccanismi di questo contagio (il morso in stile “zombie” è chiaramente escluso trattandosi di cellule) ed è ragionevole aspettarsi che la componente “nano-“ e “micro-“ vescicolare secreta dalle cellule sarà la prossima indiziata in questo fenomeno. Un aspetto interessante di questo lavoro riguarda la prospettiva di poter ridurre il grado di accumulo di cellule senescenti agendo sui meccanismi di questo contagio. Infatti, impedire l’effetto contagio potrebbe contribuire a ridurre la velocità di formazione delle cellule senescenti e quindi agevolare il sistema immunitario nella loro rimozione.
Il secondo (2) riguarda la prova sperimentale che il sistema immunitario contribuisce in modo significativo a contrastare l’accumulo di cellule senescenti nell’invecchiamento. Anche questa scoperta è stata realizzata attraverso l’utilizzo di un modello di topo transgenico con un deficit di citotossicità riguardante alcune cellule del suo sistema immunitario. Ebbene, questi topi accumulano più velocemente cellule senescenti dei topi normali. Questo accumulo determina anche un consistente incremento di fattori pro-infiammatori e una maggiore incidenza di patologie con l’avanzare dell’età (oltre che una ridotta longevità). Questi difetti però sono in parte risolti attraverso la rimozione farmacologica delle cellule senescenti (effettuata nel lavoro con ABT-737, un composto simile ad un altro famoso senolitico, l’ABT-263 noto anche come navitoclax). Questo lavoro rafforza l’idea che il sistema immunitario può costituire un target alternativo ai senolitici, posto che si riesca a potenziarlo in modo selettivo verso le cellule senescenti in maniera analoga a quello che sta avvenendo con successo nella terapia di alcuni tumori.
L’ultimo lavoro che a mio parere merita di essere menzionato è uno studio riguardante gli effetti negativi dovuti all’accumulo di cellule senescenti (3).
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic (USA) in collaborazione con l’Università di Newcastle (UK) hanno dimostrato che nel topo, l’obesità si accompagna ad un aumento di cellule senescenti nel cervello (in particolare cellule gliali in prossimità del ventricolo laterale) e che questo accumulo determina un deficit di neurogenesi e un incremento di ansia e depressione (due fenomeni comunemente associati all’obesità). Infatti, sia la rimozione genetica che farmacologica delle cellule senescenti contrastava questi fenomeni. Questo lavoro dimostra che l’utilizzo di senolitici può essere utile anche in condizioni non strettamente associate all’invecchiamento in cui è dimostrato un accumulo di cellule senescenti.
In conclusione, questi tre lavori ci confermano che l’accumulo di cellule senescenti ha effetti deleteri e che tale accumulo è in parte dovuto all’effetto “bystender” (effetto contagio) durante l’invecchiamento. In questo contesto, il sistema immunitario è una forte barriera all’accumulo di cellule senescenti ma sappiamo anche che questo sistema va incontro ad un declino progressivo durante l’invecchiamento che ragionevolmente favorisce l’accumulo delle cellule senescenti. Potremmo aspettarci lo sviluppo di nuove immunoterapie atte a contrastare l’accumulo di cellule senescenti? Non credo ci sarà molto da aspettare, quantomeno a livello pre-clinico sperimentale.
- da Silva PFL, Ogrodnik M, Kucheryavenko O, Glibert J, Miwa S, Cameron K, Ishaq A, Saretzki G, Nagaraja-Grellscheid S, Nelson G, von Zglinicki T. The bystander effect contributes to the accumulation of senescent cells in vivo. Aging Cell. 2018 Nov 21:e12848. doi: 10.1111/acel.12848.
- Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, Vadai E, Gal H, Biran A, Yosef R, Sagiv A, Agrawal A, Shapira A, Windheim J, Tsoory M, Schirmbeck R, Amit I, Geiger H, Krizhanovsky V. Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nat Commun. 2018 Dec 21;9(1):5435. doi: 10.1038/s41467-018-07825-3.
- Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi LGP, Tchkonia T, Krüger P, Fielder E, Victorelli S, Ruswhandi RA, Giorgadze N, Pirtskhalava T, Podgorni O, Enikolopov G, Johnson KO, Xu M, Inman C, Schafer M, Weigl M, Ikeno Y, Burns TC, Passos JF, von Zglinicki T, Kirkland JL, Jurk D. Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis. Cell Metab. 2018 Dec 28. pii: S1550-4131(18)30745-9. doi: 10.1016/j.cmet.2018.12.008.
