La rilevanza dei cambiamenti
epigenetici per l’invecchiamento e il cancro è ormai nota a tutti. I meccanismi
e il ruolo funzionale di questi cambiamenti sono attualmente oggetto di studi
da parte di numerosi gruppi di ricerca.
Questo post non è dedicato ad una
nuova scoperta nel settore, ma piuttosto ad un "perspective article" appena
pubblicato sulla rivista Science (1). Questo tipo di articoli, che in italiano
possono essere tradotti come "articoli di prospettiva" o
"articoli di opinione”, forniscono una riflessione su un argomento
specifico all'interno del campo di studio, spesso offrendo una visione
personale o una prospettiva unica sulla materia. Gli articoli di prospettiva
sono solitamente più brevi rispetto agli articoli di ricerca e possono essere
utilizzati per offrire una panoramica di un argomento o per stimolare il
dibattito su un tema specifico.
L’articolo in oggetto ha il
merito di aver messo in luce il ruolo dell’orologio di “ipometilazione
mitotica” quale componente importante, ma funzionalmente distinta, dei classici
orologi epigenetici di invecchiamento (per maggiori dettagli su epigenetica e
orologi epigenetici, riferirsi ad un precedente
post).
Cancro e invecchiamento sono
accompagnati da cambiamenti importanti nell’epigenoma che includono la perdita
progressiva di metilazione del DNA, soprattutto a carico delle regioni “povere”
in geni funzionali (queste regioni sono estremamente abbondanti, parliamo di
oltre il 50% del nostro genoma). Si ritiene che questa ipometilazione globale
rappresenti un “orologio mitotico” che tenga conto del numero di divisioni
cellulari e che giochi una funzione biologica importante nel limitare la
progressione del cancro e la diffusione di cellule che possono aver accumulato
vari tipi di danno col procedere delle proliferazioni.
L’altro tipologia di orologi
epigenetici sono quelli sviluppati sempre a partire dai cambiamenti di
metilazione del DNA ma che sono in grado di predire l’età cronologica (o anche
l’età funzionale) degli organismi. Quest’ultimo tipo di orologi sono
influenzati da diversi fattori, inclusi il tipo di cellule in cui viene
misurato, l’ambiente extracellulare e anche dall’orologio mitotico stesso. Non
a caso, l'ipometilazione (e quindi l’orologio mitotico) è più pronunciata nei
tessuti epiteliali proliferativi rispetto al tessuto cerebrale e ad altri
compartimenti che sono principalmente costituiti da cellule post-mitotiche.
Andare a comprendere meglio le relazioni tra queste due tipologie di orologi
epigenetici e le loro interazioni può contribuire allo sviluppo di nuove
terapie per il cancro e per le patologie associate all’invecchiamento.
L’ipometilazione è normalmente studiato
in quanto processo potenzialmente oncogenico, mentre in questo articolo
prospettico viene posto in rilevanza un suo ruolo biologico funzionale.
Infatti, l’ipometilazione delle regioni povere di geni determina l’attivazione
di elementi retrotrasponibili (estremamente abbondanti e presenti in numerose
copie in queste regioni del nostro genoma) quali i retrovirus endogeni (ERVs,
dall’inglese endogenous retroviruses) e gli elementi nucleari interspersi
lunghi (LINEs, dall’inglese long interspersed nuclear elements). L’attivazione
di questi elementi trasponibili, pur essendo potenzialmente oncogenici,
determinano un meccanismo di risposta cellulare simile a quello che avviene in
presenza di un infezione virale. Per cui, viene innescato un meccanismo di
risposta da interferone
di tipo 1 che dovrebbe favorire la rimozione di queste cellule attraverso
l’immunità innata. Il trattamento con inibitori degli agenti metilanti (in
particolare inibitori della DNA metil-transferasi) attiva gli elementi
retrotrasponibili nelle cellule cancerose favorendo l’infiltrazione immunitaria
e la sensibilità del tumore all’immunoterapia (2).
Tuttavia, questo stesso
meccanismo può innescare senescenza cellulare (fenomeno da non confondere con
l’invecchiamento delle cellule) ed è tra le caratteristiche attribuite alle
cellule senescenti. Poiché le cellule senescenti si accumulano con
l’invecchiamento (a seguito di processi ancora non del tutto chiari), questa
risposta da interferone di tipo 1 mediata da elementi retrotrasponibili
contribuisce all’infiammazione cronica associata all’invecchiamento e a
numerose patologie associate all’invecchiamento (3).
L’articolo si conclude suggerendo
che le prospettive terapeutiche fornite da queste conoscenze devono essere
sfruttate in modo “bilanciato” per migliorare la funzionalità dei tessuti
invecchiati senza aumentare il rischio di tumori. Da una parte, infatti,
sarebbe importante capire come sfruttare terapeuticamente il fenomeno
dell’ipometilazione per favorire la rimozione delle cellule disfunzionali e/o
tumorali. Dall’altra però, potrebbe essere utile riuscire ad invertire alcuni
processi di ipometilazione (in modo altamente mirato) per ridurre
l’infiammazione cronica o altre disfunzioni associate all’invecchiamento.
Un alternativa terapeutica che
meriterebbe di essere discussa riguarda la mancata rimozione delle cellule
senescenti dopo la risposta da interferone di tipo I e se questo meccanismo in
analogia a quanto proposto per i tumori potrebbe essere sfruttato in chiave
terapeutica anche per l’eliminazione quantomeno di alcuni tipi di cellule
senescenti.
Personalmente trovo questi
argomenti estremamente interessanti, ed ho allegato in modo molto schematico una
figura rappresentative del ruolo fisiologico attribuito all’orologio mitotico e
alle criticità che dovrebbero essere considerate in ottica di prospettive
terapeutiche nei tumori e nelle patologie associate all’invecchiamento (Figura
1).
Figura 1. Rappresentazione schematica del putativo ruolo fisiologico dell’ipometilazione e delle criticità di cui dovrebbero tenere conto gli sviluppi terapeutici in quest’ambito.
Referenze
1.
Johnstone
SE, Gladyshev VN, Aryee MJ, Bernstein BE. Epigenetic clocks, aging, and cancer.
Science. 2022 Dec 23;378(6626):1276-1277. doi: 10.1126/science.abn4009.
2.
Jones
PA, Ohtani H, Chakravarthy A, De Carvalho DD. Epigenetic therapy in
immune-oncology. Nat Rev Cancer. 2019 Mar;19(3):151-161. doi:
10.1038/s41568-019-0109-9.
3.
Gorbunova V, Seluanov A, Mita P, McKerrow W,
Fenyö D, Boeke JD, Linker SB, Gage FH, Kreiling JA, Petrashen AP, Woodham TA,
Taylor JR, Helfand SL, Sedivy JM. The role of retrotransposable elements in ageing and age-associated
diseases. Nature. 2021 Aug;596(7870):43-53. doi:
10.1038/s41586-021-03542-y.