Senescenza cellulare e senolitici: evidenze precliniche di un’unica terapia efficace nel contrastare la fragilità e numerose altre patologie associate all'invecchiamento.

La senescenza cellulare non è un banale invecchiamento delle cellule. Piuttosto, si tratta di una particolare tipologia di risposta della cellula, indotta da una condizione di stress critica, che consiste nell'arresto definitivo della proliferazione e nella produzione di una serie di segnali chimici nell'ambiente circostante.

Questa risposta si può attivare a seguito dell’accorciamento dei telomeri (senescenza replicativa), di un aumento eccessivo ma “non-letale” di danni ossidativi (senescenza indotta da stress ossidativo), di un aumento di danni al DNA (senescenza indotta da danni al DNA), di un aumento di espressione di oncogeni (senescenza indotta da oncogeni) e a seguito di altri segnali di cui non mi dilungherò a parlare.

Secondo quanto siamo riusciti a comprendere, la senescenza cellulare serve a proteggerci dai tumori, aiuta la riparazione e lo sviluppo dei tessuti e contrasta alcuni tipi di infezioni. In condizioni normali, le cellule senescenti appaiono per un breve periodo di tempo e poi vengono rapidamente rimosse dal sistema immunitario. Tuttavia, se il numero di cellule senescenti aumenta in modo eccessivo in un tessuto, i segnali biochimici generati da queste cellule compromettono la funzione del tessuto, ne accelerano la degenerazione e possono addirittura favorire l’insorgenza di ulteriori tumori. Questo è il fenomeno che osserviamo durante l’invecchiamento o dopo un trattamento intensivo con chemio- o radio-terapia.

Per poter far fronte a questo problema, si sta cercando di sviluppare dei farmaci che sono in grado di eliminare selettivamente le cellule senescenti dai tessuti. Questi farmaci o composti prendono attualmente il nome di “senolitici”. A fine pagina troverete quelli che, secondo me, sono stati i progressi storici più rilevanti finora nello sviluppo dei senolitici. 

Dopo questa breve introduzione all'argomento, vediamo qual'è il vero "focus" di questo post. 

A fine agosto di quest’anno è uscito un interessante lavoro sul tema “senescenza cellulare e senolitici”, pubblicato sulla prestigiosa rivista “Nature Medicine” dal gruppo di James Kirkland  (Mayo Clinic, Rochester, MN, USA), cui hanno partecipato anche numerose altre Università e Istituti degli USA e UK (1).

In questo lavoro è stato dimostrato che la somministrazione di un senolitico (in tal caso il cocktail di dasatinib e quercetina) effettuata una sola volta ogni due settimane, in topi di 24-27 mesi di età (topi di età paragonabile a un uomo di circa 75 anni), rimuove gli effetti deleteri dell’accumulo di cellule senescenti migliorando la funzionalità fisica, contrastando la fragilità e allungando la vita media degli animali del 36% (per un topo di 24 mesi non trattato la sopravvivenza media è di 140 giorni, mentre i topi trattati con senolitici mostravano una sopravvivenza media di 190 giorni). Al contrario, un trapianto di cellule senescenti nei tessuti di topi riduceva la longevità degli animali, quasi come se avvenisse una specie di accelerazione del processo di invecchiamento.

Ma la cosa più interessante di questo lavoro è che l’aumento di longevità dovuto al senolitico e l’accorciamento di longevità dovuto al trapianto di cellule senescenti non sono riconducibili ad un effetto su una singola patologia associata all'invecchiamento. Piuttosto sembra che tutte le patologie età associate vengano ritardate o accelerate se, rispettivamente, si rimuovono o si aumentano le cellule senescenti nei tessuti. Questi risultati rafforzano quindi l’ipotesi che agendo sui meccanismi fondamentali del processo di invecchiamento (come la senescenza cellulare) tutte le patologie età associate vengono ritardate senza che una di esse sia predominante.

Va tenuto in considerazione che sono necessari ulteriori studi preclinici per confermare e studiare eventuali effetti avversi dei senolitici, soprattutto in previsione di un futuro utilizzo nell'uomo. Sono comunque già in fase sperimentale clinica alcuni senolitici per il trattamento di particolari condizioni (quali le disfunzioni renali croniche) che potranno confermarci o meno se questi trattamenti possono essere sicuri e efficaci nell'uomo o se la strada verso la loro eventuale traslazione all'uomo è ancora molto lunga o addirittura impraticabile.

Breve storia dello sviluppo dei senolitici 

1961 – Leonard Hayflick e Paul Moorhead descrivono per la prima volta il fenomeno della senescenza replicativa (2)

1962-2007 – Tantissime scoperte (troppe per elencarle) su come viene indotta la senescenza cellulare, su ciò che producono le cellule senescenti e ulteriori evidenze dell’accumulo di cellule senescenti nell'invecchiamento e nelle patologie età associate

2008 – Aubrey de Grey e Michael Rae propongono, nel loro libro “Ending Aging”, l’idea di sviluppare composti che possano selettivamente eliminare le cellule senescenti per contrastare l’invecchiamento (3).

2011 – Darren Baker e Jan van Deursen (insieme a numerosi altri collaboratori) forniscono la prima dimostrazione che la rimozione di cellule senescenti (effettuata attraverso la creazione di un topo transgenico portatore di un “gene killer” attivabile solo nelle cellule senescenti) rallenta l’invecchiamento in topi affetti da invecchiamento precoce (4)

2013 – Jan Dorr (insieme a numerosi altri collaboratori) dimostra che è possibile eliminare selettivamente alcuni tipi di cellule senescenti agendo con composti che possono interferire sulle loro specifiche alterazioni metaboliche (5)

2015 – Yi Zhu e James Kikland (insieme a numerosi altri collaboratori) identificano alcuni composti (tra cui il mix di dasatinib e quercetina) in grado di uccidere selettivamente le cellule senescenti e coniano per la prima volte il termine “senolitico” (6)

2016 – Darren Baker e Jan van Deursen (insieme a numerosi altri collaboratori) forniscono la dimostrazione che la rimozione di cellule senescenti (sempre con la tecnica del “gene killer” su topo transgenico) allunga la vita in salute anche in topi normali (7)

2016 – Jianhui Chang e Daohong Zhou (insieme a numerosi altri collaboratori) identificano un nuovo composto con azione senolitica (Navitoclax o ABT-263) che attraverso la rimozione delle cellule senescenti sembra in grado di ringiovanire il comparto delle staminali ematopoietiche (8)

2016 – Bennett Childs, Jan van Deursen e Judith Campisi (insieme a numerosi altri collaboratori), attraverso l’utilizzo di particolari topi transgenici (topi p16-3MR, in cui è possibile visualizzare e rimuovere le cellule senescenti) dimostrano che la senescenza cellulare promuove lo sviluppo e la progressione dell’arteriosclerosi, mentre la rimozione delle cellule senescenti è di beneficio a tutti gli stadi della patologia (9).

2017 – Ok Hee Jeon, Judith Campisi e Jennifer Elisseeff (insieme a numerosi altri collaboratori), attraverso l’utilizzo dei topi p16-3MR, dimostrano che la senescenza cellulare promuove l’artrosi e che la rimozione locale delle cellule senescenti può offrire una nuova opportunità terapeutica per questa patologia (10)

2017 - Mikolaj Ogrodnik, Thomas von Zglinicki e Diana Jurk dimostrano che la senescenza cellulare promuove l’accumulo di grasso epatico e la steatosi associata all'invecchiamento e che la rimozione delle cellule senescenti può offrire una nuova opportunità terapeutica per questa patologia (11)

2017 – L’eliminazione delle cellule senescenti attraverso mezzi genetici o farmacologici aiuta a prevenire l’osteoporosi nel topo (12)

2017 – Allo “Scripps Research Institute” (USA) in collaborazione con la Mayo Clinic (USA) viene identificata una nuova classe di senolitici che agisce inibendo proteine coinvolte nella risposta allo stress (13)

2017 – Un gruppo di ricerca a prevalenza olandese identifica una proteina (FOXO4) che interagendo con il p53 impedisce alle cellule senescenti di andare incontro a morte cellulare. I ricercatori hanno anche sviluppato un peptide (FOXO4-DRI) che attraversa la membrana cellulare e impedisce l’interazione tra FOXO4 e p53 risultando nell'induzione di morte cellulare solo nelle cellule senescenti (14).

2018 – Un gruppo di ricerca giapponese rivela che la senescenza cellulare promuove l’enfisema polmonare e che l’eliminazione delle cellule senescenti protegge i topi da questa patologia (15)

2018 – La dimostrazione che il trattamento con senolitici in età avanzata contrasta la fragilità e allunga la vita media dei topi mentre il trapianto di cellule senescenti ottiene effetti opposti (1).

2018 – Alcuni ricercatori della Mayo Clinic, tra i quali Darren Baker, forniscono la prima evidenza che la rimozione delle cellule senescenti in un modello murino di neurodegenerazione (mediato dall'aggregazione della proteina tau, le cui alterazioni sono coinvolte nell'Alzheimer e numerose altre neuropatologie) riduce la patologia e il declino cognitivo (16).

Referenze

1. Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, Weigand BM, Palmer AK, Weivoda MM, Inman CL, Ogrodnik MB, Hachfeld CM, Fraser DG, Onken JL, Johnson KO, Verzosa GC, Langhi LGP, Weigl M, Giorgadze N, LeBrasseur NK, Miller JD, Jurk D, Singh RJ, Allison DB, Ejima K, Hubbard GB, Ikeno Y, Cubro H, Garovic VD, Hou X, Weroha SJ, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Khosla S, Tchkonia T, Kirkland JL. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018;24:1246-1256. doi: 10.1038/s41591-018-0092-9

2. Hayflick L, Moorhead PSS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961;25:585–621. doi: 10.1016/0014-4827(61)90192-6

3. De Grey ADNJ, Rae M. Ending aging : the rejuvenation breakthroughs that could reverse human aging in our lifetime. St. Martin’s Griffin 2008.

4. Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011 Nov 2;479:232-6. doi: 10.1038/nature10600.

5. Dörr JR, Yu Y, Milanovic M, Beuster G, Zasada C, Däbritz JH, Lisec J, Lenze D, Gerhardt A, Schleicher K, Kratzat S, Purfürst B, Walenta S, Mueller-Klieser W, Gräler M, Hummel M, Keller U, Buck AK, Dörken B, Willmitzer L, Reimann M, Kempa S, Lee S, Schmitt CA. Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senescence in cancer therapy. Nature. 2013;501:421-5. doi: 10.1038/nature12437.

6. Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, Palmer AK, Ikeno Y, Hubbard GB, Lenburg M, O'Hara SP, LaRusso NF, Miller JD, Roos CM, Verzosa GC, LeBrasseur NK, Wren JD, Farr JN, Khosla S, Stout MB, McGowan SJ, Fuhrmann-Stroissnigg H, Gurkar AU, Zhao J, Colangelo D, Dorronsoro A, Ling YY, Barghouthy AS, Navarro DC, Sano T, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Kirkland JL. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14:644-58.

7. Baker DJ, Childs BG, Durik M, Wijers ME, Sieben CJ, Zhong J, Saltness RA, Jeganathan KB, Verzosa GC3, Pezeshki A, Khazaie K, Miller JD, van Deursen JM. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530:184-9. doi: 10.1038/nature16932.

8. Chang J, Wang Y, Shao L, Laberge RM, Demaria M, Campisi J, Janakiraman K, Sharpless NE, Ding S, Feng W, Luo Y, Wang X1,2, Aykin-Burns N, Krager K, Ponnappan U, Hauer-Jensen M, Meng A, Zhou D. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat Med. 2016;22:78-83. doi: 10.1038/nm.4010.

9. Childs BG, Baker DJ, Wijshake T, Conover CA, Campisi J, van Deursen JM.Science. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. 2016;354:472-477. doi: 10.1126/science.aaf6659

10. Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, Chung JW, Kim DH, Poon Y, David N, Baker DJ, van Deursen JM, Campisi J, Elisseeff JH. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. 2017;23:775-781. doi: 10.1038/nm.4324.

11. Ogrodnik M, Miwa S, Tchkonia T, Tiniakos D, Wilson CL, Lahat A, Day CP, Burt A, Palmer A, Anstee QM, Grellscheid SN, Hoeijmakers JHJ, Barnhoorn S, Mann DA, Bird TG, Vermeij WP, Kirkland JL, Passos JF, von Zglinicki T, Jurk D. Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis. Nat Commun. 2017;8:15691.

12. Farr JN, Xu M, Weivoda MM, Monroe DG, Fraser DG, Onken JL, Negley BA, Sfeir JG, Ogrodnik MB, Hachfeld CM, LeBrasseur NK, Drake MT, Pignolo RJ, Pirtskhalava T, Tchkonia T, Oursler MJ, Kirkland JL, Khosla S. Targeting cellular senescence prevents age-related bone loss in mice. Nat Med. 2017;23(9):1072-1079. doi: 10.1038/nm.4385.

13. Fuhrmann-Stroissnigg H, Ling YY, Zhao J, McGowan SJ, Zhu Y, Brooks RW, Grassi D, Gregg SQ, Stripay JL, Dorronsoro A, Corbo L, Tang P, Bukata C, Ring N, Giacca M, Li X, Tchkonia T, Kirkland JL, Niedernhofer LJ, Robbins PD. Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nat Commun. 2017 Sep 4;8(1):422. doi: 10.1038/s41467-017-00314-z.

14. Baar MP, Brandt RMC, Putavet DA, Klein JDD, Derks KWJ, Bourgeois BRM, Stryeck S, Rijksen Y, van Willigenburg H, Feijtel DA, van der Pluijm I, Essers J, van Cappellen WA, van IJcken WF, Houtsmuller AB, Pothof J, de Bruin RWF, Madl T, Hoeijmakers JHJ, Campisi J, de Keizer PLJ. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell. 2017 Mar 23;169(1):132-147.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.02.031.

15. Mikawa R, Suzuki Y, Baskoro H, Kanayama K, Sugimoto K, Sato T, Sugimoto M. Elimination of p19ARF -expressing cells protects against pulmonary emphysema in mice. Aging Cell. 2018 Oct;17(5):e12827. doi: 10.1111/acel.12827.

16. Bussian TJ, Aziz A, Meyer CF, Swenson BL, van Deursen JM, Baker DJ. Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline. Nature. 2018 Sep 19. doi: 10.1038/s41586-018-0543-y.