Focus su cancro e invecchiamento: il progresso dell’epigenetica verso la diagnosi dei tumori.

Parlare di cancro in un blog dedicato alla biogerontologia è prima o poi inevitabile. Cancro e invecchiamento sono strettamente interconnessi non solo dal punto di vista epidemiologico (l’incidenza dei tumori aumenta esponenzialmente con l’avanzare dell’età) (1) ma anche dal punto di vista dei meccanismi biologici che li caratterizzano.

Ad esempio, accorciamento dei telomeri e accumulo di cellule senescenti sono due tra i più rilevanti determinanti di invecchiamento. Per quanto ne sappiamo, tutti i tipi di cancro necessitano di attivare un sistema che consente loro di riallungare i telomeri (es. riattivazione della telomerasi o del meccanismo alternativo di allungamento dei telomeri noto col l’acronimo di ALT) e di aggirare la barriera imposta alla proliferazione da parte della senescenza cellulare (2-5).

Un altro aspetto di rilevanza in questo settore è il contributo dell’immunosenescenza alla ridotta sorveglianza dei tumori nell’invecchiamento. Infatti, l’invecchiamento contribuisce al declino del sistema immunitario e quindi ad una ridotta efficienza nella rimozione di cellule che vanno incontro a trasformazioni pericolose per l’organismo (6).

Infine, una particolare analogia emerge dai recenti progressi nel campo dell’epigenetica (di cui abbiamo già discusso nel precedente post). L’invecchiamento è infatti caratterizzato da una serie di alterazioni epigenetiche, in particolare riguardo alla densità e alla distribuzione della metilazione del DNA. In maniera del tutto analoga, anche le cellule cancerose dimostrano una serie di cambiamenti epigenetici caratteristici. Il cancro è una malattia estremamente variabile e differenti tipi di cancro hanno un profilo epigenetico differente. Tuttavia, alcuni di questi cambiamenti sembrano particolarmente comuni in diversi tipi di cancro, in particolare la densità di metilazione risulta globalmente diminuita e aumentata solo in specifiche regioni del DNA (7) (un fenomeno simile, ma apparentemente più marcato, a quello che si osserva con l’invecchiamento).

Un team di ricercatori ha notato che queste alterazioni conferiscono al DNA isolato da cellule cancerose una particolare struttura tridimensionale che ne riduce l’assorbimento in superfici rivestite d’oro (8). Questa caratteristica è stata sufficiente a consentire lo sviluppo di una tecnologia a basso costo che consente di identificare la presenza di cellule cancerose con un’accuratezza del 90% (su 200 campioni testati che includevano casi e controlli).

Tale tecnologia non deve necessariamente essere fatta su biopsie di tumore ma può essere applicabile anche al sangue dei pazienti poiché il DNA proveniente da cellule cancerose può essere rilevato anche nel sangue (9). Infatti, le cellule cancerose che muoiono rilasciano il loro DNA (generalmente in forma di microvescicole) nell’ambiente circostante andando spesso ad arricchire il pool di DNA noto come “circulating free DNA” che è rilevabile nel siero.

Al momento, i ricercatori sono coinvolti in progetti che stanno portando alla commercializzazione della loro scoperta. È altresì probabile che ulteriori studi in questo settore possano portare a migliorare ulteriormente l’accuratezza della metodica e non è escluso che vedremo tali metodi diagnostici, o altri basati sulle alterazioni epigenetiche caratteristiche dei tumori, trasferiti in clinica in un prossimo futuro.

1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol. 2006;24:2137-50. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.2308
2. Cesare AJ, Reddel RR. Alternative lengthening of telomeres: models, mechanisms and implications. Nat Rev Genet. 2010;11:319-30. DOI: 10.1038/nrg2763  
3. Stewart SA, Weinberg RA. Telomeres: cancer to human aging. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:531-57. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104518
4. Blasco MA. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nat Rev Genet. 2005;6:611-22. DOI: 10.1038/nrg1656
5. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. Cell. 2007;130:223-33. DOI: 10.1016/j.cell.2007.07.003
6. Pawelec G. Immunosenescence and cancer. Biogerontology. 2017;18:717-721. DOI: 10.1007/s10522-017-9682-z.
7. Suzuki MM, Bird A. DNA methylation landscapes: provocative insights from epigenomics. Nat Rev Genet. 2008;9:465-76. DOI: 10.1038/nrg2341.
8. Sina AA, Carrascosa LG, Liang Z, Grewal YS, Wardiana A, Shiddiky MJA, Gardiner RA, Samaratunga H, Gandhi MK, Scott RJ, Korbie D, Trau M. Epigenetically reprogrammed methylation landscape drives the DNA self-assembly and serves as a universal cancer biomarker. Nat Commun. 2018;9:4915. DOI: 10.1038/s41467-018-07214-w.
9. Underhill HR, Kitzman JO, Hellwig S, Welker NC, Daza R, Baker DN, Gligorich KM, Rostomily RC, Bronner MP, Shendure J. Fragment Length of Circulating Tumor DNA. PLoS Genet. 2016;12:e1006162. DOI: 10.1371/journal.pgen.1006162.