Prospettive e aggiornamenti su orologi mitotici, orologi epigenetici, invecchiamento e cancro

 

La rilevanza dei cambiamenti epigenetici per l’invecchiamento e il cancro è ormai nota a tutti. I meccanismi e il ruolo funzionale di questi cambiamenti sono attualmente oggetto di studi da parte di numerosi gruppi di ricerca.

Questo post non è dedicato ad una nuova scoperta nel settore, ma piuttosto ad un "perspective article" appena pubblicato sulla rivista Science (1). Questo tipo di articoli, che in italiano possono essere tradotti come "articoli di prospettiva" o "articoli di opinione”, forniscono una riflessione su un argomento specifico all'interno del campo di studio, spesso offrendo una visione personale o una prospettiva unica sulla materia. Gli articoli di prospettiva sono solitamente più brevi rispetto agli articoli di ricerca e possono essere utilizzati per offrire una panoramica di un argomento o per stimolare il dibattito su un tema specifico.

L’articolo in oggetto ha il merito di aver messo in luce il ruolo dell’orologio di “ipometilazione mitotica” quale componente importante, ma funzionalmente distinta, dei classici orologi epigenetici di invecchiamento (per maggiori dettagli su epigenetica e orologi epigenetici, riferirsi ad un precedente post).

Cancro e invecchiamento sono accompagnati da cambiamenti importanti nell’epigenoma che includono la perdita progressiva di metilazione del DNA, soprattutto a carico delle regioni “povere” in geni funzionali (queste regioni sono estremamente abbondanti, parliamo di oltre il 50% del nostro genoma). Si ritiene che questa ipometilazione globale rappresenti un “orologio mitotico” che tenga conto del numero di divisioni cellulari e che giochi una funzione biologica importante nel limitare la progressione del cancro e la diffusione di cellule che possono aver accumulato vari tipi di danno col procedere delle proliferazioni.

L’altro tipologia di orologi epigenetici sono quelli sviluppati sempre a partire dai cambiamenti di metilazione del DNA ma che sono in grado di predire l’età cronologica (o anche l’età funzionale) degli organismi. Quest’ultimo tipo di orologi sono influenzati da diversi fattori, inclusi il tipo di cellule in cui viene misurato, l’ambiente extracellulare e anche dall’orologio mitotico stesso. Non a caso, l'ipometilazione (e quindi l’orologio mitotico) è più pronunciata nei tessuti epiteliali proliferativi rispetto al tessuto cerebrale e ad altri compartimenti che sono principalmente costituiti da cellule post-mitotiche. Andare a comprendere meglio le relazioni tra queste due tipologie di orologi epigenetici e le loro interazioni può contribuire allo sviluppo di nuove terapie per il cancro e per le patologie associate all’invecchiamento.

L’ipometilazione è normalmente studiato in quanto processo potenzialmente oncogenico, mentre in questo articolo prospettico viene posto in rilevanza un suo ruolo biologico funzionale. Infatti, l’ipometilazione delle regioni povere di geni determina l’attivazione di elementi retrotrasponibili (estremamente abbondanti e presenti in numerose copie in queste regioni del nostro genoma) quali i retrovirus endogeni (ERVs, dall’inglese endogenous retroviruses) e gli elementi nucleari interspersi lunghi (LINEs, dall’inglese long interspersed nuclear elements). L’attivazione di questi elementi trasponibili, pur essendo potenzialmente oncogenici, determinano un meccanismo di risposta cellulare simile a quello che avviene in presenza di un infezione virale. Per cui, viene innescato un meccanismo di risposta da interferone di tipo 1 che dovrebbe favorire la rimozione di queste cellule attraverso l’immunità innata. Il trattamento con inibitori degli agenti metilanti (in particolare inibitori della DNA metil-transferasi) attiva gli elementi retrotrasponibili nelle cellule cancerose favorendo l’infiltrazione immunitaria e la sensibilità del tumore all’immunoterapia (2).

Tuttavia, questo stesso meccanismo può innescare senescenza cellulare (fenomeno da non confondere con l’invecchiamento delle cellule) ed è tra le caratteristiche attribuite alle cellule senescenti. Poiché le cellule senescenti si accumulano con l’invecchiamento (a seguito di processi ancora non del tutto chiari), questa risposta da interferone di tipo 1 mediata da elementi retrotrasponibili contribuisce all’infiammazione cronica associata all’invecchiamento e a numerose patologie associate all’invecchiamento (3).

L’articolo si conclude suggerendo che le prospettive terapeutiche fornite da queste conoscenze devono essere sfruttate in modo “bilanciato” per migliorare la funzionalità dei tessuti invecchiati senza aumentare il rischio di tumori. Da una parte, infatti, sarebbe importante capire come sfruttare terapeuticamente il fenomeno dell’ipometilazione per favorire la rimozione delle cellule disfunzionali e/o tumorali. Dall’altra però, potrebbe essere utile riuscire ad invertire alcuni processi di ipometilazione (in modo altamente mirato) per ridurre l’infiammazione cronica o altre disfunzioni associate all’invecchiamento.

Un alternativa terapeutica che meriterebbe di essere discussa riguarda la mancata rimozione delle cellule senescenti dopo la risposta da interferone di tipo I e se questo meccanismo in analogia a quanto proposto per i tumori potrebbe essere sfruttato in chiave terapeutica anche per l’eliminazione quantomeno di alcuni tipi di cellule senescenti.

Personalmente trovo questi argomenti estremamente interessanti, ed ho allegato in modo molto schematico una figura rappresentative del ruolo fisiologico attribuito all’orologio mitotico e alle criticità che dovrebbero essere considerate in ottica di prospettive terapeutiche nei tumori e nelle patologie associate all’invecchiamento (Figura 1).

 

Figura 1. Rappresentazione schematica del putativo ruolo fisiologico dell’ipometilazione e delle criticità di cui dovrebbero tenere conto gli sviluppi terapeutici in quest’ambito.

 

Referenze

1.       Johnstone SE, Gladyshev VN, Aryee MJ, Bernstein BE. Epigenetic clocks, aging, and cancer. Science. 2022 Dec 23;378(6626):1276-1277. doi: 10.1126/science.abn4009.

2.       Jones PA, Ohtani H, Chakravarthy A, De Carvalho DD. Epigenetic therapy in immune-oncology. Nat Rev Cancer. 2019 Mar;19(3):151-161. doi: 10.1038/s41568-019-0109-9.

3.       Gorbunova V, Seluanov A, Mita P, McKerrow W, Fenyö D, Boeke JD, Linker SB, Gage FH, Kreiling JA, Petrashen AP, Woodham TA, Taylor JR, Helfand SL, Sedivy JM. The role of retrotransposable elements in ageing and age-associated diseases. Nature. 2021 Aug;596(7870):43-53. doi: 10.1038/s41586-021-03542-y.