Le cellule senescenti non sono tutte uguali

 

Per molti anni, la senescenza cellulare è stata descritta in modo relativamente semplice: una cellula sottoposta a stress smette stabilmente di proliferare, cambia morfologia, attiva vie di risposta al danno e spesso produce molecole infiammatorie e rimodellanti note nel loro insieme come SASP, dall’inglese “senescence-associated secretory phenotype” (in italiano: fenotipo secretorio associato alla senescenza). Questa descrizione resta utile, ma oggi appare insufficiente e non più aderente all’evoluzione che sta mostrando questo settore di ricerca.

Il punto centrale è che non esiste una sola senescenza cellulare. Esistono invece stati senescenti diversi, che dipendono dal tipo cellulare, dal tessuto, dallo stimolo che li ha indotti, dall’età dell’organismo, dalla presenza di malattia e dal microambiente in cui le cellule si trovano. Una cellula senescente nella cute, nel fegato, nel sistema immunitario o nel cervello può condividere alcuni tratti generali con altre cellule senescenti, ma non necessariamente gli stessi marker, la stessa funzione o la stessa rilevanza patologica (Figura 1).

Figura 1. Eterogeneità della senescenza cellulare. Le cellule senescenti possono assumere stati diversi a seconda del tessuto, del microambiente e dello stimolo che le induce. La loro posizione e il loro ruolo funzionale possono quindi variare tra organi e condizioni biologiche differenti.

Questa idea nasce già nel 2019, con un lavoro promosso nell’ambito dell’International Cell Senescence Association (ICSA - https://www.cellsenescence.info/ ) e pubblicato su Cell (1). Questo lavoro evidenziava che lo stato di senescenza è difficile da definire in modo univoco e proponeva di utilizzare combinazioni di caratteristiche cellulari e molecolari, piuttosto che un singolo indicatore isolato.

Il problema è diventato ancora più evidente negli studi in vivo. Le linee guida MICSE, pubblicate su Cell nel 2024 (2), partono proprio da questa difficoltà: molti marker identificati e validati in coltura cellulare non funzionano necessariamente allo stesso modo nei tessuti naturali. Le linee guida sottolineano quindi che non esiste un singolo biomarcatore universale di senescenza e raccomandano l’uso simultaneo di più indicatori, adattati al tipo di campione e al contesto sperimentale.

Dal marker singolo alla mappa

Nel 2026 il tema è tornato al centro dell’attenzione grazie ai lavori del programma NIH Cellular Senescence Network, o SenNet (https://sennetconsortium.org/ ). SenNet è stato creato per identificare e caratterizzare le differenze tra cellule senescenti nei diversi organi, negli stati di salute e malattia e lungo il corso della vita. L’obiettivo dichiarato è produrre atlanti pubblicamente accessibili delle cellule senescenti, delle loro differenze e delle molecole che secernono, utilizzando dati da tessuti umani e organismi modello.

Il comunicato NIH del giugno 2026 (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-research-establishes-new-framework-role-senescence-aging ) ha presentato questi lavori come un passo verso un primo atlante su larga scala delle cellule senescenti nel corpo umano. In questo contesto viene introdotto o enfatizzato il concetto di “senotypes” (in italiano: senotipi), cioè stati senescenti classificabili in base alla sede anatomica e alle condizioni biologiche circostanti. Il messaggio importante non è che sia comparsa improvvisamente una nuova categoria cellulare, ma che la senescenza viene trattata sempre più come un insieme di stati biologici contestuali e non come un fenomeno uniforme.

Va detto chiaramente che al momento non siamo di fronte a una tassonomia definitiva dei senotipi, pronta per essere applicata automaticamente a ogni studio su uomo, topo o altri modelli. Siamo piuttosto davanti a un cambio di scala metodologico con l’uso di tecnologie “single-cell”, spaziali (in riferimento alla posizione nel tessuto), proteomiche, trascrittomiche, e di “imaging” avanzato assistite da strumenti computazionali per descrivere dove si trovano le cellule senescenti, quali programmi molecolari esprimono e in che relazione sono con il tessuto circostante.

Tra le risorse più concrete emerse nel 2026 c’è SenCat (3), un catalogo multi-omico della senescenza. In questo lavoro sono stati profilati trascrittoma e proteoma di 14 tipi cellulari primari umani sottoposti a oltre 30 paradigmi di senescenza. In questo lavoro, si conferma che le cellule senescenti non condividono un unico marker universale. Al contrario, emergono firme molecolari combinate, alcune delle quali possono essere utilizzate con approcci di machine learning per riconoscere e quantificare la senescenza in contesti e risorse diverse, inclusi “dataset” umani e murini.

Quindi, se una cellula senescente non può essere identificata in modo affidabile con un singolo marcatore, la strategia più robusta è quella di costruire pannelli, firme e criteri contestuali. In altre parole, bisogna chiedersi: quale tipo cellulare sto osservando? In quale tessuto? In quale specie? In quale condizione fisiologica o patologica? Con quale tecnologia sto misurando la senescenza?

 

Il problema della standardizzazione

In questo scenario, il ruolo di ICSA e delle linee guida MICSE è complementare a quello di SenNet. SenNet produce mappe, dati, tecnologie e classificazioni operative; ICSA e MICSE contribuiscono invece a costruire un linguaggio comune e criteri minimi per non chiamare “senescente” una cellula sulla base di evidenze troppo deboli.

Per esempio, l’espressione di p16 e p21, l’attività di SA-β-gal, i marcatori del danno al DNA o la quantificazione di alcuni componenti del SASP può essere informativa, ma raramente è conclusiva se presa da sola. Alcuni marker sono espressi anche in contesti non senescenti, mentre altri sono assenti in certe forme di senescenza, e altri ancora dipendono fortemente dal tessuto o dalla metodica utilizzata. Le linee guida MICSE nascono proprio per affrontare questi limiti in modo sistematico.

 

Dalla mappa alla clinica: il problema dei biomarcatori

Un’altra iniziativa rilevante del 2026 è il Senotherapeutics Biomarker Consortium (https://www.phaedon.institute/sbc/ ), presentato e discusso in un lavoro pubblicato su Nature Aging (4). Il punto di partenza del consorzio è molto pratico: il campo dei senoterapeutici sta avanzando rapidamente, ma la traduzione clinica resta limitata dalla difficoltà di misurare, confrontare e monitorare la senescenza nell’uomo in modo robusto. Questo viene quindi suggerito come il collo di bottiglia più rilevate per poter sviluppare farmaci o interventi che eliminino, modulino o prevengano gli effetti dannosi delle cellule senescenti. In effetti, è più che ragionevole che per poter sviluppare questi interventi bisogna sapere prima quali cellule senescenti sono presenti, dove sono, quanto sono abbondanti, se sono dannose o potenzialmente utili, e se cambiano (e come) dopo un intervento.

Senza biomarcatori affidabili, il rischio è duplice. Da un lato non è possibile riconoscere un effetto terapeutico reale, e dall’altro non è possibile attribuire a un trattamento un effetto “anti-senescenza” non dimostrato. La nuova fase del campo richiede quindi non solo farmaci migliori, ma soprattutto misure migliori.

 

SENESCENCE2030: coordinare ricerca, formazione e impatto sociale

In Europa, un ruolo di coordinamento è svolto dalla COST Action SENESCENCE2030 (https://senescence2030.eu/ ), formalmente denominata “Targeting Cell Senescence to Prevent Age-Related Diseases”. L’azione è iniziata nel 2024 e ha come obiettivo la costruzione di una rete multidisciplinare e intersettoriale di ricercatori, clinici e innovatori per avanzare la conoscenza della senescenza cellulare e della sua relazione con l’invecchiamento, la salute e le malattie età-associate.

La descrizione ufficiale della COST Action mette al centro concetti come healthspan, gerodiagnostica, senoterapie e transizione da un approccio centrato sulla singola malattia a strategie più preventive e personalizzate. È un passaggio importante, perché la senescenza cellulare non riguarda una sola patologia: è stata associata a processi molto diversi, dalle malattie metaboliche e cardiovascolari alla neurodegenerazione, al cancro e alla fragilità.

 

Conclusioni

Il termine “senotipi” non può essere associato ad una nuova scoperta ma piuttosto va considerato come un utile formalizzazione di una realtà già nota, ovvero che la senescenza è eterogenea, plastica, dipendente dal contesto e difficile da misurare con un solo marker. La novità non sta tanto nell’aver scoperto che le cellule senescenti sono diverse tra loro. Questo era già evidente da molti anni. La novità sta nel fatto che oggi iniziano a convergere tre elementi:

1.      Atlanti e dataset multi-tessuto e multi-specie, come quelli prodotti da SenNet;

2.      Cataloghi multi-omici e firme computazionali, come SenCat;

3.      Linee guida e consorzi internazionali, come ICSA, MICSE, SENESCENCE2030 e il Senotherapeutics Biomarker Consortium.

Questa convergenza può aiutare a rendere il campo più riproducibile, più comparabile e più traducibile.

In futuro, uno studio sulla senescenza dovrebbe poter specificare non solo “abbiamo trovato cellule senescenti”, ma quale tipo di senescenza è stato osservato, in quale tessuto, con quali marker, con quale firma molecolare e con quale significato funzionale.

Per quanto riguarda la medicina traslazionale, è altresì importante che lo sviluppo di senolitici, senomorfici o interventi capaci di modulare la senescenza, cerchi di evitare approcci troppo grossolani. Alcune cellule senescenti possono contribuire a tumori, fibrosi, infiammazione cronica, disfunzione tissutale e fragilità, mentre altre possono avere ruoli utili nella riparazione, nella difesa antitumorale o nella risposta a danni acuti. Colpire “tutte le cellule senescenti” potrebbe quindi non essere sempre desiderabile.

Per quanto riguarda l’invecchiamento umano, l’acquisizione di questa nuova conoscenza, potrebbe aiutare a identificare stati precoci di disfunzione tissutale, monitorare il carico di cellule senescenti in specifici organi o sistemi, e aiutare a confrontare meglio uomo e modelli animali per progettare studi clinici più rigorosi.

Il messaggio finale è quindi prudente ma importante: il progresso non consiste nell’aver trovato un nuovo nome per vecchi concetti, ma nel trasformare concetti frammentati in mappe, criteri e strumenti condivisi. Solo così la senescenza cellulare potrà diventare non solo un affascinante meccanismo dell’invecchiamento, ma anche un bersaglio misurabile, interpretabile e potenzialmente utile per migliorare la salute nelle età avanzate.

Referenze

1.      Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, Bennett DC, Bischof O, Bishop C, Campisi J, Collado M, Evangelou K, Ferbeyre G, Gil J, Hara E, Krizhanovsky V, Jurk D, Maier AB, Narita M, Niedernhofer L, Passos JF, Robbins PD, Schmitt CA, Sedivy J, Vougas K, von Zglinicki T, Zhou D, Serrano M, Demaria M. Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell. 2019 Oct 31;179(4):813-827. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.005. PMID: 31675495.

2.      Ogrodnik M, Carlos Acosta J, Adams PD, d'Adda di Fagagna F, Baker DJ, Bishop CL, Chandra T, Collado M, Gil J, Gorgoulis V, Gruber F, Hara E, Jansen-Dürr P, Jurk D, Khosla S, Kirkland JL, Krizhanovsky V, Minamino T, Niedernhofer LJ, Passos JF, Ring NAR, Redl H, Robbins PD, Rodier F, Scharffetter-Kochanek K, Sedivy JM, Sikora E, Witwer K, von Zglinicki T, Yun MH, Grillari J, Demaria M. Guidelines for minimal information on cellular senescence experimentation in vivo. Cell. 2024 Aug 8;187(16):4150-4175. doi: 10.1016/j.cell.2024.05.059. PMID: 39121846; PMCID: PMC11790242.

3.      Anerillas C, Altés G, Gresova K, Tsitsipatis D, Mazan-Mamczarz K, Banarjee R, Cunningham ASG, Salamini-Montemurri M, Yang JH, Munk R, Rossi M, Piao Y, Olinger B, Strassheim Q, Martindale JL, Fan J, Cui CY, De S, Rutherford DV, Hao Y, Li Z, Roberts J, Qi YA, Abdelmohsen K, de Cabo R, Herman AB, Maragkakis M, Basisty N, Gorospe M. SenCat: Cataloging human cell senescence through multi-omic profiling of multiple senescent primary cell types. Mol Cell. 2026 Jun 11:S1097-2765(26)00323-0. doi: 10.1016/j.molcel.2026.05.017. PMID: 42276073; PMCID: PMC13267859.

4.      Quarta M, Neretti N, Jasper H, Demaria M. Advancing senescence translation through the Senotherapeutics Biomarker Consortium. Nat Aging. 2026 Apr;6(4):739-741. doi: 10.1038/s43587-026-01097-z. PMID: 41776308.