In un post precedente (Effetto “contagio” e ruolo del sistema immunitario
nell’accumulo delle cellule senescenti) avevo anticipato che
lo studio delle vescicole extracellulari prodotte dalle cellule senescenti
avrebbe aiutato a chiarire alcuni aspetti dell’”effetto contagio” (fenomeno
attraverso il quale la senescenza cellulare si propaga in cellule circostanti –
in inglese “bystander effect”).
Ebbene, non c’è stato molto da
attendere. Proprio ad aprile di quest’anno, i ricercatori del Buck Institute of
Aging in collaborazione con altri gruppi di ricerca hanno pubblicato un lavoro
focalizzato sul ruolo delle vescicole extracellulari prodotte da
condrociti senescenti (1). I condrociti sono le cellule che compongono la
cartilagine e la loro senescenza ha un ruolo causale in una patologia età
associata seriamente invalidante quale l’artrosi (2). Un eccessivo accumulo di
condrociti senescenti non è solo un limite alla rigenerazione del tessuto
cartilagineo ma è anche la sorgente di una serie di citochine infiammatorie,
chemochine e proteasi (secrezione denominata “fenotipo secretorio associato
alla senescenza” e abbreviato dall’inglese in SASP) che contribuiscono alla
degradazione della cartilagine e al dolore persistente e quindi anche alle
limitazioni di mobilità che ne conseguono.
Un aspetto particolarmente
importante della senescenza cellulare riguarda la propagazione di questo
fenomeno a cellule adiacenti, come se fosse una specie di contagio che
contribuisce all’accumularsi delle cellule senescenti nei tessuti. Uno studio
effettuato con trapianti di cellule senescenti sottocutanee e intramuscolari
nel topo (inclusi modelli immunodeficienti) ha chiaramente dimostrato che
l’effetto contagio è consistente e contribuisce in modo significativo
all’accumulo di cellule senescenti con l’invecchiamento, in particolare quando
l’efficienza del sistema immunitario inizia a diminuire col progredire
dell’età. Tuttavia, questo stesso studio non era riuscito a dimostrare che
l’effetto contagio fosse mediato da un aumento di fattori solubili originati
dal SASP (3). Sebbene tale osservazione potrebbe essere la conseguenza della bassa
riproducibilità dei sistemi di misura delle citochine, era ragionevole
aspettarsi che qualche altro fattore potesse essere coinvolto nell’effetto
contagio. Il lavoro appena pubblicato sulla senescenza dei condrociti (1) dimostra
per la prima volta che le vescicole extracellulari (prevalentemente di tipo esosomi), isolate da colture “in vitro” di
condrociti senescenti, inducono senescenza nei condrociti non senescenti. Tali
vescicole inducono anche le caratteristiche patologiche dell’artrosi quando vengono
iniettati nell’articolazione degli animali. Il lavoro ha inoltre identificato
alcuni microRNA (quali miR-34a-5p) contenuti in
tali vescicole che potrebbero mediare questo effetto e che potrebbero anche
essere utilizzati quali marcatori prognostici nella terapia dell’artrosi. Va
considerato che parte dei ricercatori coinvolti nel lavoro hanno depositato brevetti
e sono coinvolti a vari livelli in una “Company” americana (Unity Biotechnology) dedicata allo
sviluppo di senolitici. Infatti, parte del lavoro era intesa a dimostrare come
gli effetti deleteri delle vescicole prodotte dalle cellule senescenti venivano
soppressi somministrando localmente il composto senolitico UBX0101. Questo
composto (che favorisce la morte cellulare selettiva delle cellule senescenti
inibendo l’interazione tra p53 e MDM2) è attualmente impiegato nel primo
clinical trial sull’uomo e ci si aspetta di avere i primi risultati verso la
fine o dopo l’estate. Probabilmente non ci aspettiamo i miracoli annunciati da
qualche articolo un po' troppo ottimista, ma è comunque una speranza in più di
ritardare la protesi per tutti quelli che (come me) soffrono di artrosi al
ginocchio.
Un aspetto interessante del
lavoro è quello di avere aperto una nuova strada di ricerca indirizzata allo
studio del contenuto e degli effetti indotti dalle microvescicole prodotte
dalle cellule senescenti. È probabile che tali vescicole extracellulari possano
giocare un ruolo in numerose patologie associate all’invecchiamento. Nuovi
studi seguiranno sicuramente questa strada al fine di sviluppare marcatori e
target terapeutici.
- Jeon OH, Wilson DR, Clement CC, Rathod S, Cherry C, Powell B, Lee Z, Khalil AM, Green JJ, Campisi J, Santambrogio L, Witwer KW, Elisseeff JH. Senescence cell-associated extracellular vesicles serve as osteoarthritis disease and therapeutic markers. JCI Insight. 2019 Apr 4;4(7). pii: 125019. doi: 10.1172/jci.insight.125019.
- Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, Chung JW, Kim DH, Poon Y, David N, Baker DJ, van Deursen JM, Campisi J, Elisseeff JH. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. 2017 Jun;23(6):775-781. doi: 10.1038/nm.4324
- da Silva PFL, Ogrodnik M, Kucheryavenko O, Glibert J, Miwa S, Cameron K, Ishaq A, Saretzki G, Nagaraja-Grellscheid S, Nelson G, von Zglinicki T. The bystander effect contributes to the accumulation of senescent cells in vivo. Aging Cell. 2018 Nov 21:e12848. doi: 10.1111/acel.12848.
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