Le vescicole extracellulari (esosomi) prodotti dalle cellule senescenti inducono senescenza nelle cellule adiacenti

In un post precedente (Effetto “contagio” e ruolo del sistema immunitario nell’accumulo delle cellule senescenti) avevo anticipato che lo studio delle vescicole extracellulari prodotte dalle cellule senescenti avrebbe aiutato a chiarire alcuni aspetti dell’”effetto contagio” (fenomeno attraverso il quale la senescenza cellulare si propaga in cellule circostanti – in inglese “bystander effect”).

Ebbene, non c’è stato molto da attendere. Proprio ad aprile di quest’anno, i ricercatori del Buck Institute of Aging in collaborazione con altri gruppi di ricerca hanno pubblicato un lavoro focalizzato sul ruolo delle vescicole extracellulari prodotte da condrociti senescenti (1). I condrociti sono le cellule che compongono la cartilagine e la loro senescenza ha un ruolo causale in una patologia età associata seriamente invalidante quale l’artrosi (2). Un eccessivo accumulo di condrociti senescenti non è solo un limite alla rigenerazione del tessuto cartilagineo ma è anche la sorgente di una serie di citochine infiammatorie, chemochine e proteasi (secrezione denominata “fenotipo secretorio associato alla senescenza” e abbreviato dall’inglese in SASP) che contribuiscono alla degradazione della cartilagine e al dolore persistente e quindi anche alle limitazioni di mobilità che ne conseguono.

Un aspetto particolarmente importante della senescenza cellulare riguarda la propagazione di questo fenomeno a cellule adiacenti, come se fosse una specie di contagio che contribuisce all’accumularsi delle cellule senescenti nei tessuti. Uno studio effettuato con trapianti di cellule senescenti sottocutanee e intramuscolari nel topo (inclusi modelli immunodeficienti) ha chiaramente dimostrato che l’effetto contagio è consistente e contribuisce in modo significativo all’accumulo di cellule senescenti con l’invecchiamento, in particolare quando l’efficienza del sistema immunitario inizia a diminuire col progredire dell’età. Tuttavia, questo stesso studio non era riuscito a dimostrare che l’effetto contagio fosse mediato da un aumento di fattori solubili originati dal SASP (3). Sebbene tale osservazione potrebbe essere la conseguenza della bassa riproducibilità dei sistemi di misura delle citochine, era ragionevole aspettarsi che qualche altro fattore potesse essere coinvolto nell’effetto contagio. Il lavoro appena pubblicato sulla senescenza dei condrociti (1) dimostra per la prima volta che le vescicole extracellulari (prevalentemente di tipo esosomi), isolate da colture “in vitro” di condrociti senescenti, inducono senescenza nei condrociti non senescenti. Tali vescicole inducono anche le caratteristiche patologiche dell’artrosi quando vengono iniettati nell’articolazione degli animali. Il lavoro ha inoltre identificato alcuni microRNA (quali miR-34a-5p) contenuti in tali vescicole che potrebbero mediare questo effetto e che potrebbero anche essere utilizzati quali marcatori prognostici nella terapia dell’artrosi. Va considerato che parte dei ricercatori coinvolti nel lavoro hanno depositato brevetti e sono coinvolti a vari livelli in una “Company” americana (Unity Biotechnology) dedicata allo sviluppo di senolitici. Infatti, parte del lavoro era intesa a dimostrare come gli effetti deleteri delle vescicole prodotte dalle cellule senescenti venivano soppressi somministrando localmente il composto senolitico UBX0101. Questo composto (che favorisce la morte cellulare selettiva delle cellule senescenti inibendo l’interazione tra p53 e MDM2) è attualmente impiegato nel primo clinical trial sull’uomo e ci si aspetta di avere i primi risultati verso la fine o dopo l’estate. Probabilmente non ci aspettiamo i miracoli annunciati da qualche articolo un po' troppo ottimista, ma è comunque una speranza in più di ritardare la protesi per tutti quelli che (come me) soffrono di artrosi al ginocchio.

Un aspetto interessante del lavoro è quello di avere aperto una nuova strada di ricerca indirizzata allo studio del contenuto e degli effetti indotti dalle microvescicole prodotte dalle cellule senescenti. È probabile che tali vescicole extracellulari possano giocare un ruolo in numerose patologie associate all’invecchiamento. Nuovi studi seguiranno sicuramente questa strada al fine di sviluppare marcatori e target terapeutici.

1. Jeon OH, Wilson DR, Clement CC, Rathod S, Cherry C, Powell B, Lee Z, Khalil AM, Green JJ, Campisi J, Santambrogio L, Witwer KW, Elisseeff JH. Senescence cell-associated extracellular vesicles serve as osteoarthritis disease and therapeutic markers. JCI Insight. 2019 Apr 4;4(7). pii: 125019. doi: 10.1172/jci.insight.125019.
2. Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, Chung JW, Kim DH, Poon Y, David N, Baker DJ, van Deursen JM, Campisi J, Elisseeff JH. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. 2017 Jun;23(6):775-781. doi: 10.1038/nm.4324
3. da Silva PFL, Ogrodnik M, Kucheryavenko O, Glibert J, Miwa S, Cameron K, Ishaq A, Saretzki G, Nagaraja-Grellscheid S, Nelson G, von Zglinicki T. The bystander effect contributes to the accumulation of senescent cells in vivo. Aging Cell. 2018 Nov 21:e12848. doi: 10.1111/acel.12848.