La perdita di informazioni epigenetiche è causa dell'invecchiamento?

 

Il post di questo mese è dedicato ad una scoperta recente del team di ricerca guidato dal Prof. David Sinclair della Harvard Medical School pubblicata sulla rivista Cell (1). La pubblicazione, dal titolo “Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging” (in Italiano: “Perdita di informazioni epigenetiche come causa dell'invecchiamento nei mammiferi”), fornisce un solido supporto ad una teoria secondo cui la perdita di informazioni epigenetiche, risultante dai meccanismi di riparazione del DNA, può essere una delle cause principali dell'invecchiamento. Studi effettuati precedentemente su organismi unicellulari eucariotici, avevano già dimostrato che la rilocalizzazione di specifici regolatori epigenetici era una possibile causa dell'invecchiamento. Notoriamente, anche in organismi multicellulari (inclusi i mammiferi) sono stati osservati cambiamenti epigenetici associati all'invecchiamento, inclusi modificazioni degli istoni e cambiamenti nella metilazione del DNA di cui abbiamo ampiamente discusso in precedenti post.

Per capire meglio questo concetto, immaginiamo il DNA come una serie di libri di ricette, dove ciascuna ricetta corrisponde a una differente cellula del nostro corpo. Questi libri sono scritti in modo tale che ciascuna ricetta sia divisa in tante piccole parti sparse in diversi capitoli o addirittura in diversi libri. La produzione di queste ricette dipende quindi dalla sequenza esatta con cui vengono lette le frasi e i capitoli nei diversi libri. Per aiutarci in questo difficile compito esistono tanti segnalibri che, nel loro insieme, corrispondono all'epigenoma. Seguendo i segnalibri, siamo quindi in grado di produrre tutte le ricette esattamente come dovrebbero essere fatte. Tuttavia, la nostra libreria è immensa ed è spesso soggetta a furti e incendi. Questi furti e incendi corrispondono ai fenomeni che causano un danno alla doppia catena del DNA e che avvengono ad un tasso di 10-50 per DNA cellulare al giorno. A seguito di questi furti e incendi alcuni libri vanno persi, ma siamo generalmente in grado di ripararli o riacquistarli e rimetterli in ordine nella libreria. Il problema sono però i segnalibri, poiché non ci ricordiamo mai esattamente come erano posizionati e col passare del tempo rischiamo di produrre ricette sbagliate o di perderne alcune. Ecco, questo è quello che viene definita come perdita di informazioni epigenetiche. Una rappresentazione di questa metafora la troverete in Figura 1, mentre una rappresentazione schematica e più scientifica del fenomeno la potete trovare in Figura 2.

Figura 1. Rappresentazione metaforica della perdita di informazioni epigenetiche.

Figura 2. Rappresentazione schematica della perdita di informazioni epigenetiche

 

Perché il lavoro in questione è particolarmente innovativo nel portare supporto a questa teoria?

Ebbene, gli autori hanno creato un topo transgenico che con opportuno stimolo riesce a produrre dei tagli alla doppia catena del DNA in 20 regioni inattive del genoma, che non dovrebbero quindi causare alcun danno alle informazioni genomiche necessarie per la funzione cellulare. Il risultato sembra essere un invecchiamento accelerato, che si verifica attraverso il meccanismo di perdita di informazioni epigenetiche sopra menzionate. I ricercatori hanno anche testato l’effetto della riprogrammazione parziale come mezzo per invertire questo cambiamento epigenetico e comprendere meglio come avviene questa inversione. Dopo 5 settimane di somministrazione di virus adeno-associati (AAV) codificanti per i fattori OSK (OCT4, SOX2 e KLF4), gli stessi con cui erano riusciti a far tornare la vista a topi anziani in un precedente lavoro (2), i livelli di questa perdita di informazioni epigenetiche nei reni e nei muscoli veniva corretta fino a somigliare ai controlli negativi.

Sebbene i risultati appaiano straordinari, è importante far comprendere le criticità che restano ancora da affrontare. In primis, è ancora troppo presto per capire se questo modello di topo transgenico rappresenti fedelmente un processo di invecchiamento accelerato. Qualsiasi forma di danno biologico, come avviene ad esempio nei modelli di progeria, può produrre risultati che somigliano molto all'invecchiamento normale accelerato, ma che non lo sono. Questo è molto importante per le deduzioni e le conclusioni finalizzate a comprendere e contrastare l'invecchiamento. Inoltre, è importante rimarcare che il paper in oggetto non ha effettuato uno studio di longevità né su questi animali né su animali normali trattati con i fattori OSK. I trattamenti con questi fattori di trascrizione (generalmente con l’aggiunta di altri fattori, tra cui il più noto è cMYC) vengono usati per produrre cellule staminali “in vitro” e sono estremamente difficili da maneggiare e controllare “in vivo”. La loro somministrazione per lungo tempo o con scarso controllo porta ad una estrema riprogrammazione con conseguente perdita di identità cellulare, senescenza cellulare e formazione di teratomi (3).

Parallelamente, però è interessante notare che è stato depositato un lavoro su Bioarxiv (4) (non ancora sottoposto quindi a peer review) in cui dei topi trasgenici in età geriatrica (di oltre 30 mesi di età) sono stati fatti vivere più a lungo dei controlli (circa 4 mesi contro i 2 normalmente aspettati) e mantenendo un ottimo stato di salute clinica attraverso l’induzione genica cliclica e a basso livello dei fattori OSKM (OCT4, SOX2, KLF4 e cMYC).

Ci aspettiamo quindi grandi sviluppi e un importante incremento di conoscenze in questo settore nei mesi e negli anni a seguire.

Referenze:

1) Yang JH, Hayano M, Griffin PT, Amorim JA, Bonkowski MS, Apostolides JK, Salfati EL, Blanchette M, Munding EM, Bhakta M, Chew YC, Guo W, Yang X, Maybury-Lewis S, Tian X, Ross JM, Coppotelli G, Meer MV, Rogers-Hammond R, Vera DL, Lu YR, Pippin JW, Creswell ML, Dou Z, Xu C, Mitchell SJ, Das A, O'Connell BL, Thakur S, Kane AE, Su Q, Mohri Y, Nishimura EK, Schaevitz L, Garg N, Balta AM, Rego MA, Gregory-Ksander M, Jakobs TC, Zhong L, Wakimoto H, El Andari J, Grimm D, Mostoslavsky R, Wagers AJ, Tsubota K, Bonasera SJ, Palmeira CM, Seidman JG, Seidman CE, Wolf NS, Kreiling JA, Sedivy JM, Murphy GF, Green RE, Garcia BA, Berger SL, Oberdoerffer P, Shankland SJ, Gladyshev VN, Ksander BR, Pfenning AR, Rajman LA, Sinclair DA. Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell. 2023 Jan 19;186(2):305-326.e27. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.027. Epub 2023 Jan 12. PMID: 36638792.

2) Lu Y, Brommer B, Tian X, Krishnan A, Meer M, Wang C, Vera DL, Zeng Q, Yu D, Bonkowski MS, Yang JH, Zhou S, Hoffmann EM, Karg MM, Schultz MB, Kane AE, Davidsohn N, Korobkina E, Chwalek K, Rajman LA, Church GM, Hochedlinger K, Gladyshev VN, Horvath S, Levine ME, Gregory-Ksander MS, Ksander BR, He Z, Sinclair DA. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020 Dec;588(7836):124-129. doi: 10.1038/s41586-020-2975-4. Epub 2020 Dec 2. PMID: 33268865; PMCID: PMC7752134.

3) Mosteiro L, Pantoja C, Alcazar N, Marión RM, Chondronasiou D, Rovira M, Fernandez-Marcos PJ, Muñoz-Martin M, Blanco-Aparicio C, Pastor J, Gómez-López G, De Martino A, Blasco MA, Abad M, Serrano M. Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo. Science. 2016 Nov 25;354(6315):aaf4445. doi: 10.1126/science.aaf4445. PMID: 27884981.

4)  https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.04.522507v1