Il viroma e l’invecchiamento

Prendo spunto da un recente lavoro (1), una “review” per l’esattezza (ovvero una revisione della letteratura finalizzata all'aggiornamento su un determinato argomento), per introdurre un argomento che è stato ampiamente sottovalutato dalla biogerontologia ma che grazie alle nuove tecnologie sta emergendo in tutta la sua rilevanza e complessità. Mi riferisco in particolare al ruolo del viroma nell’invecchiamento.

Cos’è il viroma vi starete chiedendo? Ebbene, in termini semplicistici non è altro che l’insieme delle comunità virali che risiedono nel nostro organismo. Probabilmente avrete già sentito parlare di microbiota, termine che si riferisce non solo ai batteri ma a tutte le comunità di microorganismi (batteri, protisti, archea, funghi e virus) che vivono nel nostro organismo (n.b. non solo nell’intestino). Questo significa che il nostro corpo non è formato solo da cellule “umane” ma è piuttosto formato da una moltitudine di organismi che vivono in simbiosi. Se pensiamo solo ai batteri, considerate il fatto che in un uomo ci sono circa 30 trilioni di cellule e 39 trilioni di batteri (un trilione equivale a mille miliardi). In altre parole siamo formati da quasi un 50% di cellule umane e un 50% di batteri.

Non è quindi sorprendente che cambiamenti nel microbiota, solitamente studiato limitatamente alla sua componente batterica (batteriota), si associno a cambiamenti nello stile di vita e ad altri fattori ambientali, a malattie e perfino all’invecchiamento (2). Purtroppo la maggior parte degli studi è limitata a studi di tipo osservazionali, per cui una relazione di causa-effetto è difficile da estrapolare. Tuttavia, appare ragionevole pensare che gli effetti dei cambiamenti del microbioma sulla salute umana e sull’invecchiamento siano rilevanti. 

Se ci soffermiamo solo alle cellule del nostro organismo, sappiamo che generalmente il loro fato consiste nell’andare incontro a senescenza cellulare, ad apoptosi (morte cellulare) o a trasformazioni neoplastiche (i.e. diventano una cellula che può dare origine ad un tumore).  All’origine di questi fenomeni vi sono dei danni di varia natura che caratterizzano l’invecchiamento biologico. Fenomeni simili non possono essere esclusi anche per quel che riguarda il nostro microbioma ma le ricerche in questo campo sono ancora limitate.

Lo studio del viroma è ancora più complesso di quello dei batteri che formano il nostro organismo, infatti, i virus spesso non possiedono sequenze genetiche note (come nel caso delle sequenze dei geni ribosomiali utilizzate per i batteri) che consentono la loro identificazione. Il viroma dei mammiferi comprende virus che infettano le cellule eucariotiche (quelle che possiamo considerare le “nostre” cellule”), virus che infettano i batteri (batteriofagi) e gli archea (viroma degli archea) che fanno parte del nostro organismo e virus che sono ormai integrati nel nostro DNA o di quello dei nostri batteri (retrovirus endogeni, elementi virali endogeni e profagi). Tutti questi virus sono potenzialmente in grado di replicarsi e, in particolari casi o circostanze, di dare origine a fenomeni simili ad un’infezione.

Tali virus possono semplicemente cercare di sopravvivere all’interno del nostro organismo in forma latente fino a quando non si verificano le condizioni necessarie alla loro riattivazione. Molti di questi virus sono specializzati nell’evadere le difese del sistema immunitario e possono diversificarsi ed evolvere fino a sviluppare delle relazioni simbiotiche con le cellule e l’organismo che li ospita (3).

I virus del nostro viroma risiedono non solo nel DNA delle nostre cellule e dei nostri batteri, ma anche nelle mucose e possono persistere in diverse forme latenti in cellule neuronali, ematopoietiche, staminali, vascolari e probabilmente di qualunque altro tipo.

Le moderne tecniche di “next generation sequencing” hanno permesso di analizzare e pubblicare almeno in parte quella che è la composizione del nostro viroma in condizioni normali. Restano tuttavia ancora molte sequenze sconosciute che non sono riconducibili a quelle di virus o batteri noti e che fanno sospettare che il viroma sia molto più ampio di quello che conosciamo adesso.

Sono state identificate 10⁹ (un miliardo) particelle virali per ogni grammo di contenuto del nostro intestino, 10⁷ (10 milioni) particelle virali per ogni ml di urina e 10⁵ (centomila) particelle virali per ogni ml del nostro sangue (4). La maggior parte dei virus che si trovano nell’intestino sono batteriofagi. Questi virus sono in grado di modulare le funzioni batteriche, ad esempio alterando la loro capacità di produrre tossine o la loro resistenza agli antibiotici. Se a questo aggiungiamo il fatto che la metà del nostro genoma è formata da elementi genomici mobili (trasposoni; vedi post relativo a questo argomento) che comprendono anche retrovirus endogeni (i.e. virus che hanno infettato i nostri antenati e si sono integrati nel nostro DNA) è più che mai ragionevole considerare un ruolo di primaria importanza del viroma nel processo di invecchiamento.

Cosa sappiamo finora (elenco solo alcuni degli aspetti conosciuti per non dilungare troppo il post):

• I cambiamenti epigenetici che accompagnano l’invecchiamento determinano un processo di ipermetilazione focale e demetilazione generale. Quest’ultima può essere associata ad un aumento dell’attività dei trasposoni e di retrovirus endogeni (5).
• L’attivazione di alcuni trasposoni, (in particolare LINE-1) oltre a aumentare il rischio di instabilità genomica determina l’attivazione di alcuni “pathways” (vedi post relativo all’argomento) che comportano un aumento dell’infiammazione cronica che accompagna l’invecchiamento (fenomeno noto come “inflammaging”) (6).
• Per ciò che riguarda i retrovirus endogeni, sappiamo che, nonostante questi abbiano perso la loro capacità infettiva nel corso dell’evoluzione, possono essere coinvolti nella patogenesi di alcune malattie autoimmunitarie, nell’attivazione di linfociti B e T e nella carcinogenesi (7). Purtroppo i meccanismi non sono ancora chiari e tutto è complicato dal fatto che ci sono migliaia di retrovirus endogeni differenti con differente attività biologica. L’espressione di alcuni di questi aumenta nei campioni biologici prelevati da individui anziani, lasciando aperta la domanda se il declino immunitario o i cambiamenti epigenetici o altri processi sono coinvolti in questo fenomeno (8).
• Altri virus, quali il citomegalovirus (CMV) possono persistere in forma latente nel nostro organismo e indurre cambiamenti deleteri nel sistema immunitario (9). Lo stesso è stato in parte dimostrato per diversi altri Herpes virus. A questo si aggiunge anche la recente scoperta che il titolo di Torque teno virus (TTV) nel sangue è associato alla mortalità nell’anziano (10).
• Sappiamo che il viroma batterico oltre a modulare le funzioni del microbiota può anche interagire direttamente col nostro sistema immunitario. Particelle dei batteriofagi possono entrare in contatto con le cellule epiteliali e possono anche attraversare la mucosa intestinale o venire trasportate da cellule dendritiche e avere accesso sistemico (11). Alcune di queste particelle possono anche stimolare la produzione di citochine pro-infiammatorie e interagire a vari livelli col sistema immunitario (12).
• Il viroma è talmente integrato nel nostro organismo che assolve funzioni importanti per la nostra salute. Il genoma dei batteriofagi può stimolare la produzione di interferone aiutandoci a proteggerci dall’infezione di altri virus (13). Le proteine prodotte dai batteriofagi possono proteggerci da infezioni batteriche di natura esogena (14).
• Il nostro viroma influenza i geni e le proteine che producono le nostre cellule, incluse le cellule che non sono “infettate”, determinando quello che viene chiamato “imprinting trascrizionale mediato dal viroma” (3).
• Le funzioni positive e negative che assolve il viroma sono ancora per gran parte inesplorate e probabilmente alcune di queste facciamo fatica ad immaginarle. Basti pensare come esempio (ma ce ne sono molti altri) che una proteina prodotta da batteriofagi che infettano i batteri degli afidi riesce a proteggere questa specie da larve parassite iniettatigli dalle vespe. 

Alla luce di queste evidenze e di quanto ancora non conosciamo mi viene da chiedere quale sia il reale contributo del viroma (e del microbiota) all’invecchiamento. Può essere talmente grande da risultare uno dei fattori primari oppure i cambiamenti del viroma sono per lo più un “riflesso” del decadimento del sistema immunitario? Quanto è rilevante la competizione tra i vari virus e batteri nel preservare la vitalità del nostro organismo? Seguendo il concetto dell’antagonismo pleiotropico non è difficile ipotizzare che si siano selezionate alcune funzioni del viroma che siano benefiche durante la nostra età riproduttiva e deleterie durate l’invecchiamento.

Come è possibile quantificare l’impatto del viroma nell’invecchiamento? È possibile generare un organismo (anche molto semplice) “epurato” da tutto il viroma e studiare il suo processo di invecchiamento?

E infine…..perché questo fenomeno è ancora così scarsamente considerato in biogerontologia?

Referenze

1. Hurme M. Viruses and immunosenescence – more players in the game. Immunity & Ageing 2019;16:13
2. Finlay BB, Pettersson S, Melby MK, Bosch TCG. The Microbiome Mediates Environmental Effects on Aging. Bioessays. 2019 Jun 3:e1800257.
3. Virgin HW. The Virome in Mammalian Physiology and Disease. Cell 2014; 157:142-150.
4. Zarate S, Taboada B, Yocupicio-Monroe M, Arais CF. Human virome. Arch Med Res. 2017;48:701–16.
5. Brunet A, Berger SL. Epigenetics of aging and aging-related disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014 Jun;69 Suppl 1:S17-20
6. De Cecco M, Ito T, Petrashen AP, Elias AE, Skvir NJ, Criscione SW, Caligiana A, Brocculi G, Adney EM, Boeke JD, Le O, Beauséjour C, Ambati J, Ambati K, Simon M, Seluanov A, Gorbunova V, Slagboom PE, Helfand SL, Neretti N, Sedivy JM. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature. 2019 Feb;566(7742):73-78
7. Katoh I, Kurata S. Association of endogenous retroviruses and long terminal repeats with human disorders. Front Oncol. 2013;3:234
8. Subramanian RP, Wildschutte JH, Russo C, Coffin JM. Identification, characterization, and comparative genomic distribution of the HERV-K (HML-2) group of human endogenous retroviruses. Retrovirology. 2011;8:90
9. Jackson SE, Redeker A, Arens R, van Baarle D, van den Berg SPH, Benedict CA, Čičin-Šain L, Hill AB, Wills MR. CMV immune evasion and manipulation of the immune system with aging. Geroscience. 2017 Jun;39(3):273-291
10. Giacconi R, Maggi F, Macera L, Pistello M, Provinciali M, Giannecchini S, Martelli F, Spezia PG, Mariani E, Galeazzi R, Costarelli L, Iovino L, Galimberti S, Nisi L, Piacenza F, Malavolta M. Torquetenovirus (TTV) load is associated with mortality in Italian elderly subjects. Exp Gerontol. 2018 Oct 2;112:103-111
11. De Vlaminck I, Khush KK, Strehl C, Kohli B, Luikart H, Neff NF, Okamoto J, Snyder TM, Cornfield DN, Nicolls MR, Weill D, Bernstein D, Valantine HA, Quake SR. Temporal response of the human virome to immunosuppression and antiviral therapy. Cell. 2013 Nov 21;155(5):1178-87
12. Duerkop BA, Hooper LV. Resident viruses and their interactions with the immune system. Nat Immunol. 2013 Jul;14(7):654-9
13. Mori K, Kubo T, Kibayashi Y, Ohkuma T, Kaji A. Anti-vaccinia virus effect of M13 bacteriophage DNA. Antiviral Res. 1996 Jun; 31(1-2):79-86.
14. Barr JJ, Auro R, Furlan M, Whiteson KL, Erb ML, Pogliano J, Stotland A, Wolkowicz R, Cutting AS, Doran KS, Salamon P, Youle M, Rohwer F. Bacteriophage adhering to mucus provide a non-host-derived immunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jun 25; 110(26):10771-6.

Le vescicole extracellulari (esosomi) prodotti dalle cellule senescenti inducono senescenza nelle cellule adiacenti

In un post precedente (Effetto “contagio” e ruolo del sistema immunitario nell’accumulo delle cellule senescenti) avevo anticipato che lo studio delle vescicole extracellulari prodotte dalle cellule senescenti avrebbe aiutato a chiarire alcuni aspetti dell’”effetto contagio” (fenomeno attraverso il quale la senescenza cellulare si propaga in cellule circostanti – in inglese “bystander effect”).

Ebbene, non c’è stato molto da attendere. Proprio ad aprile di quest’anno, i ricercatori del Buck Institute of Aging in collaborazione con altri gruppi di ricerca hanno pubblicato un lavoro focalizzato sul ruolo delle vescicole extracellulari prodotte da condrociti senescenti (1). I condrociti sono le cellule che compongono la cartilagine e la loro senescenza ha un ruolo causale in una patologia età associata seriamente invalidante quale l’artrosi (2). Un eccessivo accumulo di condrociti senescenti non è solo un limite alla rigenerazione del tessuto cartilagineo ma è anche la sorgente di una serie di citochine infiammatorie, chemochine e proteasi (secrezione denominata “fenotipo secretorio associato alla senescenza” e abbreviato dall’inglese in SASP) che contribuiscono alla degradazione della cartilagine e al dolore persistente e quindi anche alle limitazioni di mobilità che ne conseguono.

Un aspetto particolarmente importante della senescenza cellulare riguarda la propagazione di questo fenomeno a cellule adiacenti, come se fosse una specie di contagio che contribuisce all’accumularsi delle cellule senescenti nei tessuti. Uno studio effettuato con trapianti di cellule senescenti sottocutanee e intramuscolari nel topo (inclusi modelli immunodeficienti) ha chiaramente dimostrato che l’effetto contagio è consistente e contribuisce in modo significativo all’accumulo di cellule senescenti con l’invecchiamento, in particolare quando l’efficienza del sistema immunitario inizia a diminuire col progredire dell’età. Tuttavia, questo stesso studio non era riuscito a dimostrare che l’effetto contagio fosse mediato da un aumento di fattori solubili originati dal SASP (3). Sebbene tale osservazione potrebbe essere la conseguenza della bassa riproducibilità dei sistemi di misura delle citochine, era ragionevole aspettarsi che qualche altro fattore potesse essere coinvolto nell’effetto contagio. Il lavoro appena pubblicato sulla senescenza dei condrociti (1) dimostra per la prima volta che le vescicole extracellulari (prevalentemente di tipo esosomi), isolate da colture “in vitro” di condrociti senescenti, inducono senescenza nei condrociti non senescenti. Tali vescicole inducono anche le caratteristiche patologiche dell’artrosi quando vengono iniettati nell’articolazione degli animali. Il lavoro ha inoltre identificato alcuni microRNA (quali miR-34a-5p) contenuti in tali vescicole che potrebbero mediare questo effetto e che potrebbero anche essere utilizzati quali marcatori prognostici nella terapia dell’artrosi. Va considerato che parte dei ricercatori coinvolti nel lavoro hanno depositato brevetti e sono coinvolti a vari livelli in una “Company” americana (Unity Biotechnology) dedicata allo sviluppo di senolitici. Infatti, parte del lavoro era intesa a dimostrare come gli effetti deleteri delle vescicole prodotte dalle cellule senescenti venivano soppressi somministrando localmente il composto senolitico UBX0101. Questo composto (che favorisce la morte cellulare selettiva delle cellule senescenti inibendo l’interazione tra p53 e MDM2) è attualmente impiegato nel primo clinical trial sull’uomo e ci si aspetta di avere i primi risultati verso la fine o dopo l’estate. Probabilmente non ci aspettiamo i miracoli annunciati da qualche articolo un po' troppo ottimista, ma è comunque una speranza in più di ritardare la protesi per tutti quelli che (come me) soffrono di artrosi al ginocchio.

Un aspetto interessante del lavoro è quello di avere aperto una nuova strada di ricerca indirizzata allo studio del contenuto e degli effetti indotti dalle microvescicole prodotte dalle cellule senescenti. È probabile che tali vescicole extracellulari possano giocare un ruolo in numerose patologie associate all’invecchiamento. Nuovi studi seguiranno sicuramente questa strada al fine di sviluppare marcatori e target terapeutici.

1. Jeon OH, Wilson DR, Clement CC, Rathod S, Cherry C, Powell B, Lee Z, Khalil AM, Green JJ, Campisi J, Santambrogio L, Witwer KW, Elisseeff JH. Senescence cell-associated extracellular vesicles serve as osteoarthritis disease and therapeutic markers. JCI Insight. 2019 Apr 4;4(7). pii: 125019. doi: 10.1172/jci.insight.125019.
2. Jeon OH, Kim C, Laberge RM, Demaria M, Rathod S, Vasserot AP, Chung JW, Kim DH, Poon Y, David N, Baker DJ, van Deursen JM, Campisi J, Elisseeff JH. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. 2017 Jun;23(6):775-781. doi: 10.1038/nm.4324
3. da Silva PFL, Ogrodnik M, Kucheryavenko O, Glibert J, Miwa S, Cameron K, Ishaq A, Saretzki G, Nagaraja-Grellscheid S, Nelson G, von Zglinicki T. The bystander effect contributes to the accumulation of senescent cells in vivo. Aging Cell. 2018 Nov 21:e12848. doi: 10.1111/acel.12848.

News sulle origini dell’infiammazione cronica associata all’invecchiamento e prospettive di trattamento terapeutico

È ormai un dato ben consolidato dalla letteratura che un aumento di infiammazione sub-clinica caratterizza l’invecchiamento e contribuisce a danneggiare i tessuti degli individui più anziani. Questo concetto è stato in origine definito “inflammaging” e, sebbene nel tempo abbia subito varie evoluzioni e raffinazioni, l’idea di base è rimasta immutata. Numerosi studi sono stati effettuati per investigare i motivi dell’incremento di questa infiammazione cronica. Con molta probabilità alcuni dei meccanismi maggiormente coinvolti includono l’accumularsi di patogeni responsabili di infezioni latenti e i cambiamenti nel microbioma che non sono graditi al nostro organismo. In quest’ultimo periodo, tuttavia, sta emergendo il concetto che l’accumularsi di cellule senescenti sia uno dei maggiori fattori che contribuisce all’infiammazione sistemica e tissutale associata all’invecchiamento. Le cellule senescenti possono infatti produrre un secretoma a carattere pro infiammatorio (denominato SASP= “senescence associated secretory phenotype”) che può essere responsabile di disfunzioni tissutali e che può anche contribuire allo sviluppo di diverse patologie età associate.

In questi ultimi mesi sono usciti dei lavori che mettono in evidenza quali meccanismi all’interno delle cellule senescenti o non-senescenti (ma comunque di organismi che invecchiano) possono scatenare l’aumento di infiammazione. 

Sappiamo tutti che il DNA è ben confinato nel nucleo della cellula, ma probabilmente in pochi sanno che in particolari circostanze si può ritrovare del DNA di origine nucleare anche al di fuori del nucleo. Nella maggior parte dei casi, si tratta di DNA che ha subito dei danni e che viene trasportato mediante il meccanismo di autofagia per poi essere degradato dalle nucleasi lisosomiali. Tuttavia, nel caso in cui ci siano difetti nel processo di autofagia o nel caso in cui la presenza di tale DNA aumenta notevolmente questo DNA innesca un pathway denominato STING (stimolatore dei geni dell’interferone) che origina una risposta infiammatoria mediata da interferone di tipo I; la stessa risposta che avverrebbe nel caso in cui la cellula fosse infettata da un virus o altri tipi di patogeni intracellulari. Anche le cellule senescenti subiscono cambiamenti consistenti nella cromatina e sembra che in queste condizioni la presenza di DNA extra-nucleare possa aumentare.  Un recente lavoro (1) dimostra che i fibroblasti umani che si avvicinano allo stadio di senescenza replicativa accumulano questo DNA extra-nucleare con conseguente produzione di citochine pro-infiammatorie mediate dall’attivazione dello STING pathway. Questo fenomeno pro-infiammatorio contribuiva all’accumulo di cellule senescenti nel topo e poteva essere attenuato attraverso un aumento di espressione di DNASE2A (una nucleasi lisosomiale convolta nella degradazione del DNA extra-nucleare).

Parallelamente a questo lavoro, è stato osservato che nelle cellule senescenti, in particolare quelle che si sono formate da più tempo (possiamo chiamarle cellule senescenti “tardive”), sussiste un intensa attività di elementi retrotrasponibili (chiamiamoli trasposoni per semplicità e vi suggerisco di vedere un mio precedente post su questo argomento). I trasposoni di tipo L1 (noti anche come LINE-1) sembrano quelli maggiormente attivati nella senescenza cellulare e, non sembra una semplice coincidenza il fatto che siano in grado di attivare una risposta infiammatoria mediata da interferone di tipo I (2). Questa risposta è mediata proprio dalla presenza di DNA di L1 nel citoplasma e può essere repressa in presenza di inibitori delle trascrittasi inverse, quale la Lamivudina, un farmaco noto per le sue proprietà benefiche nell’infezione sostenuta da virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). L’effetto anti-infiammatorio di tale inibitore è stato osservato anche “in vivo” sul topo con una riduzione significativa dell’infiammazione associata all’invecchiamento. Questi risultati aprono una nuova strada terapeutica nel trattamento delle condizioni associate all’invecchiamento in cui la senescenza cellulare e l’infiammazione cronica sono un fattore comune. Poiché diversi inibitori delle trascrittasi inverse sono già approvati per l’uso nell’uomo (in particolare per il trattamento dell’HIV) non escludo che vedremo a breve dei trial clinici in pazienti con Alzheimer, artrosi o condizione estrema di fragilità.

1.  Lan YY, Heather JM, Eisenhaure T, Garris CS, Lieb D, Raychowdhury R, Hacohen N. Extranuclear DNA accumulates in aged cells and contributes to senescence and inflammation. Aging Cell. 2019 Apr;18(2):e12901.
2. De Cecco M, Ito T, Petrashen AP, Elias AE, Skvir NJ, Criscione SW, Caligiana A, Brocculi G, Adney EM, Boeke JD, Le O, Beauséjour C, Ambati J, Ambati K, Simon M, Seluanov A, Gorbunova V, Slagboom PE, Helfand SL, Neretti N, Sedivy JM. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature. 2019 Feb;566(7742):73-78.

Effetto “contagio” e ruolo del sistema immunitario nell’accumulo delle cellule senescenti

Siamo all’inizio del 2019 e mi sembrava opportuno aprire il nuovo anno con un aggiornamento riguardante un argomento che è ormai di dominio pubblico oltre che scientifico, ovvero la senescenza cellulare.

Se vi siete persi il precedente post dedicato alla senescenza cellulare e ai senolitici potete comunque recuperarlo facilmente cliccando qui: http://www.biogerontologiasperimentale.com/2018/09/senescenza-cellulare-e-senolitici.html

Ebbene, cosa c’è di nuovo su questo argomento? Tanto, tantissimo, così tanto che si fa davvero fatica a seguire tutti gli aggiornamenti. Comunque, tre lavori usciti a cavallo della fine del 2018 e inizio del 2019 mi hanno particolarmente colpito.

Il primo (1) riguarda la conferma che le cellule senescenti possono effettivamente “contagiare” altre cellule adiacenti inducendone la senescenza (un fenomeno un po' in stile “zombie”). Tale fenomeno era stato documentato “in vitro” ma ancora non si era certi se “l’effetto contagio” era evidente “in vivo” (n.b. in inglese è denominato “bystander effect” che letteralmente significa “l'effetto spettatore”, un termine che a mio parere non rende bene l’idea del fenomeno attraverso cui la senescenza viene trasmessa alle cellule adiacenti, per cui ho preferito “effetto contagio”). Un gruppo di ricerca dell’Università di Newcastle (UK) è riuscito a documentare questo fenomeno attraverso il trapianto di cellule senescenti nei muscoli e nella pelle di topi con deficit immunitari (1). Questi topi, le cui cellule senescenti non possono essere efficacemente rimosse dal sistema immunitario (vedi più avanti in questo post), dimostravano la presenza di marcatori di senescenza cellulare nelle cellule adiacenti ai trapianti già dopo tre settimane. Questo fenomeno non si osservava se invece venivano trapiantate cellule non senescenti. Gli autori hanno altresì dimostrato con altri modelli che l’effetto bystander contribuisce in modo significativo all’accumulo di cellule senescenti con l’invecchiamento ma non sono riusciti a dimostrare un influenza dei classici componenti del SASP (letteralmente “senescence associated secretory phenotype”, ovvero il profilo secretorio associato alla senescenza e costituito per la maggior parte da fattori pro-infiammatori, fattori di crescita e enzimi che degradano localmente la matrice extracellulare quali le metalloproteasi). Resta quindi aperta la ricerca verso i meccanismi di questo contagio (il morso in stile “zombie” è chiaramente escluso trattandosi di cellule) ed è ragionevole aspettarsi che la componente “nano-“ e “micro-“ vescicolare secreta dalle cellule sarà la prossima indiziata in questo fenomeno. Un aspetto interessante di questo lavoro riguarda la prospettiva di poter ridurre il grado di accumulo di cellule senescenti agendo sui meccanismi di questo contagio. Infatti, impedire l’effetto contagio potrebbe contribuire a ridurre la velocità di formazione delle cellule senescenti e quindi agevolare il sistema immunitario nella loro rimozione.

Il secondo (2) riguarda la prova sperimentale che il sistema immunitario contribuisce in modo significativo a contrastare l’accumulo di cellule senescenti nell’invecchiamento. Anche questa scoperta è stata realizzata attraverso l’utilizzo di un modello di topo transgenico con un deficit di citotossicità riguardante alcune cellule del suo sistema immunitario. Ebbene, questi topi accumulano più velocemente cellule senescenti dei topi normali. Questo accumulo determina anche un consistente incremento di fattori pro-infiammatori e una maggiore incidenza di patologie con l’avanzare dell’età (oltre che una ridotta longevità). Questi difetti però sono in parte risolti attraverso la rimozione farmacologica delle cellule senescenti (effettuata nel lavoro con ABT-737, un composto simile ad un altro famoso senolitico, l’ABT-263 noto anche come navitoclax). Questo lavoro rafforza l’idea che il sistema immunitario può costituire un target alternativo ai senolitici, posto che si riesca a potenziarlo in modo selettivo verso le cellule senescenti in maniera analoga a quello che sta avvenendo con successo nella terapia di alcuni tumori.

L’ultimo lavoro che a mio parere merita di essere menzionato è uno studio riguardante gli effetti negativi dovuti all’accumulo di cellule senescenti (3).

Alcuni ricercatori della Mayo Clinic (USA) in collaborazione con l’Università di Newcastle (UK) hanno dimostrato che nel topo, l’obesità si accompagna ad un aumento di cellule senescenti nel cervello (in particolare cellule gliali in prossimità del ventricolo laterale) e che questo accumulo determina un deficit di neurogenesi e un incremento di ansia e depressione (due fenomeni comunemente associati all’obesità). Infatti, sia la rimozione genetica che farmacologica delle cellule senescenti contrastava questi fenomeni. Questo lavoro dimostra che l’utilizzo di senolitici può essere utile anche in condizioni non strettamente associate all’invecchiamento in cui è dimostrato un accumulo di cellule senescenti.

In conclusione, questi tre lavori ci confermano che l’accumulo di cellule senescenti ha effetti deleteri e che tale accumulo è in parte dovuto all’effetto “bystender” (effetto contagio) durante l’invecchiamento. In questo contesto, il sistema immunitario è una forte barriera all’accumulo di cellule senescenti ma sappiamo anche che questo sistema va incontro ad un declino progressivo durante l’invecchiamento che ragionevolmente favorisce l’accumulo delle cellule senescenti. Potremmo aspettarci lo sviluppo di nuove immunoterapie atte a contrastare l’accumulo di cellule senescenti? Non credo ci sarà molto da aspettare, quantomeno a livello pre-clinico sperimentale.

1. da Silva PFL, Ogrodnik M, Kucheryavenko O, Glibert J, Miwa S, Cameron K, Ishaq A, Saretzki G, Nagaraja-Grellscheid S, Nelson G, von Zglinicki T. The bystander effect contributes to the accumulation of senescent cells in vivo. Aging Cell. 2018 Nov 21:e12848. doi: 10.1111/acel.12848.
2. Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, Vadai E, Gal H, Biran A, Yosef R, Sagiv A, Agrawal A, Shapira A, Windheim J, Tsoory M, Schirmbeck R, Amit I, Geiger H, Krizhanovsky V. Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nat Commun. 2018 Dec 21;9(1):5435. doi: 10.1038/s41467-018-07825-3.
3. Ogrodnik M, Zhu Y, Langhi LGP, Tchkonia T, Krüger P, Fielder E, Victorelli S, Ruswhandi RA, Giorgadze N, Pirtskhalava T, Podgorni O, Enikolopov G, Johnson KO, Xu M, Inman C, Schafer M, Weigl M, Ikeno Y, Burns TC, Passos JF, von Zglinicki T, Kirkland JL, Jurk D. Obesity-Induced Cellular Senescence Drives Anxiety and Impairs Neurogenesis. Cell Metab. 2018 Dec 28. pii: S1550-4131(18)30745-9. doi: 10.1016/j.cmet.2018.12.008.

Focus su cancro e invecchiamento: il progresso dell’epigenetica verso la diagnosi dei tumori.

Parlare di cancro in un blog dedicato alla biogerontologia è prima o poi inevitabile. Cancro e invecchiamento sono strettamente interconnessi non solo dal punto di vista epidemiologico (l’incidenza dei tumori aumenta esponenzialmente con l’avanzare dell’età) (1) ma anche dal punto di vista dei meccanismi biologici che li caratterizzano.

Ad esempio, accorciamento dei telomeri e accumulo di cellule senescenti sono due tra i più rilevanti determinanti di invecchiamento. Per quanto ne sappiamo, tutti i tipi di cancro necessitano di attivare un sistema che consente loro di riallungare i telomeri (es. riattivazione della telomerasi o del meccanismo alternativo di allungamento dei telomeri noto col l’acronimo di ALT) e di aggirare la barriera imposta alla proliferazione da parte della senescenza cellulare (2-5).

Un altro aspetto di rilevanza in questo settore è il contributo dell’immunosenescenza alla ridotta sorveglianza dei tumori nell’invecchiamento. Infatti, l’invecchiamento contribuisce al declino del sistema immunitario e quindi ad una ridotta efficienza nella rimozione di cellule che vanno incontro a trasformazioni pericolose per l’organismo (6).

Infine, una particolare analogia emerge dai recenti progressi nel campo dell’epigenetica (di cui abbiamo già discusso nel precedente post). L’invecchiamento è infatti caratterizzato da una serie di alterazioni epigenetiche, in particolare riguardo alla densità e alla distribuzione della metilazione del DNA. In maniera del tutto analoga, anche le cellule cancerose dimostrano una serie di cambiamenti epigenetici caratteristici. Il cancro è una malattia estremamente variabile e differenti tipi di cancro hanno un profilo epigenetico differente. Tuttavia, alcuni di questi cambiamenti sembrano particolarmente comuni in diversi tipi di cancro, in particolare la densità di metilazione risulta globalmente diminuita e aumentata solo in specifiche regioni del DNA (7) (un fenomeno simile, ma apparentemente più marcato, a quello che si osserva con l’invecchiamento).

Un team di ricercatori ha notato che queste alterazioni conferiscono al DNA isolato da cellule cancerose una particolare struttura tridimensionale che ne riduce l’assorbimento in superfici rivestite d’oro (8). Questa caratteristica è stata sufficiente a consentire lo sviluppo di una tecnologia a basso costo che consente di identificare la presenza di cellule cancerose con un’accuratezza del 90% (su 200 campioni testati che includevano casi e controlli).

Tale tecnologia non deve necessariamente essere fatta su biopsie di tumore ma può essere applicabile anche al sangue dei pazienti poiché il DNA proveniente da cellule cancerose può essere rilevato anche nel sangue (9). Infatti, le cellule cancerose che muoiono rilasciano il loro DNA (generalmente in forma di microvescicole) nell’ambiente circostante andando spesso ad arricchire il pool di DNA noto come “circulating free DNA” che è rilevabile nel siero.

Al momento, i ricercatori sono coinvolti in progetti che stanno portando alla commercializzazione della loro scoperta. È altresì probabile che ulteriori studi in questo settore possano portare a migliorare ulteriormente l’accuratezza della metodica e non è escluso che vedremo tali metodi diagnostici, o altri basati sulle alterazioni epigenetiche caratteristiche dei tumori, trasferiti in clinica in un prossimo futuro.

1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol. 2006;24:2137-50. DOI: 10.1200/JCO.2005.05.2308
2. Cesare AJ, Reddel RR. Alternative lengthening of telomeres: models, mechanisms and implications. Nat Rev Genet. 2010;11:319-30. DOI: 10.1038/nrg2763  
3. Stewart SA, Weinberg RA. Telomeres: cancer to human aging. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:531-57. DOI: 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104518
4. Blasco MA. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond. Nat Rev Genet. 2005;6:611-22. DOI: 10.1038/nrg1656
5. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. Cell. 2007;130:223-33. DOI: 10.1016/j.cell.2007.07.003
6. Pawelec G. Immunosenescence and cancer. Biogerontology. 2017;18:717-721. DOI: 10.1007/s10522-017-9682-z.
7. Suzuki MM, Bird A. DNA methylation landscapes: provocative insights from epigenomics. Nat Rev Genet. 2008;9:465-76. DOI: 10.1038/nrg2341.
8. Sina AA, Carrascosa LG, Liang Z, Grewal YS, Wardiana A, Shiddiky MJA, Gardiner RA, Samaratunga H, Gandhi MK, Scott RJ, Korbie D, Trau M. Epigenetically reprogrammed methylation landscape drives the DNA self-assembly and serves as a universal cancer biomarker. Nat Commun. 2018;9:4915. DOI: 10.1038/s41467-018-07214-w.
9. Underhill HR, Kitzman JO, Hellwig S, Welker NC, Daza R, Baker DN, Gligorich KM, Rostomily RC, Bronner MP, Shendure J. Fragment Length of Circulating Tumor DNA. PLoS Genet. 2016;12:e1006162. DOI: 10.1371/journal.pgen.1006162.

Cosa misurano gli orologi epigenetici?

Le modifiche di metilazione del DNA sono una delle maggiori e meglio caratterizzate alterazioni che intervengono durante il processo di invecchiamento. Le cellule di soggetti giovani presentano un genoma in cui la maggior parte dei siti CpG hanno le citosine in forma metilata. Con l’avanzare dell’età, si osserva una perdita generalizzata di metilazione mentre alcuni specifici loci vanno incontro a ipermetilazione. Tra i geni caratterizzati da un aumento di metilazione con l’invecchiamento, i più noti sono alcuni geni target dei complessi Polycomb (1-3). Al contrario, la perdita di metilazione è più marcata nelle zone di DNA caratterizzate da sequenze ripetute. Dato che gli elementi retrotrasponibili costituiscono la maggior parte delle regioni a sequenze ripetute, la loro perdita di metilazione aumenta la probabilità che avvengano fenomeni di retrotrasposizione con conseguenti inserzioni e instabilità genomica (4). Per maggiori informazioni su questo argomento vi rimando al capitolo 3.3 del mio libro di Biogerontologia (link per download gratuito).

Questi cambiamenti di metilazione del DNA che avvengono con l’invecchiamento sono talmente riproducibili da essere considerati attualmente i migliori candidati per lo sviluppo di biomarcatori di invecchiamento. Sebbene la scoperta di questo orologio epigenetico è relativamente recente (2, 5) (Tab. 1), la sua rilevanza nel campo di ricerche della biogerontologia è stata subito chiara a moltissimi ricercatori, tanto che nel giro di pochi anni abbiamo visto un imponente sviluppo di metodi in grado di rilevare orologi epigenetici con crescente grado di accuratezza nella misurazione dell’età biologica.

Tabella 1. Descrizione di due tra i primi orologi epigenetici che sono stati sviluppati.

Biomarcatore	Metodologia generalmente utilizzata	Tessuto utilizzato	Variabilità della misurazione	Effetto dell’età	Correlazione con l’età cronologica stimata (r)a	Fonte
“Epigenetic Clock” (basato su 353 siti CpG di metilazione)	Illumina DNA methylation array (27K o 450K)	Sangue o altri tessuti	3.6 anni di deviazione mediana assoluta sul calcolo finale dell’età biologica	Aumento dell’indice globale; Aumento per 193 CpG (ipermetilate con l’età) e diminuzione per 160 CpG (ipometilate con l’età)	r = 0.96 ± 3.6 anni (indipendente dal sesso) considerando i dati medi da tutti i tessuti	(Horvath 2013) (Ref. 2)
“DNA methylation age” (basato su 71 siti CpG di metilazione)	Illumina DNA methylation array (450K)	Sangue o altri tessuti	3.9 anni di deviazione mediana assoluta sul calcolo finale dell’età biologica	Aumento dell’indice globale	r = 0.96 ± 3.9 anni (indipendente dal sesso)	(Hannum et al. 2013) (Ref. 5)

Alcuni orologi epigenetici appaiono particolarmente interessanti in quanto sono indipendenti dal tessuto in cui vengono misurati (2, 6) e quindi non riflettono un diverso stato proliferativo delle cellule nei diversi tessuti.

Inoltre, la differenza tra l’età epigenetica e l’età cronologica, che in teoria dovrebbe riflettere il reale grado di invecchiamento biologico, è associata con l’insorgenza di numerose patologie e condizioni associate all’invecchiamento (7).

Un altro aspetto importante dell’orologio epigenetico è che questo può essere invertito o “resettato” dall’espressione dei fattori di Yamanaka in cellule somatiche adulte (8). N. B. I fattori di Yamanaka, in termini grossolani, sono una serie di fattori che quando opportunamente trasfettati sono in grado di riportare una cellula somatica adulta allo stato staminale.

Questi dati supportano quindi l’idea che l’orologio epigenetico può realmente offrire una misurazione intrinseca dell’età biologica. Ma quale sia la natura di questi cambiamenti non è ancora ben chiaro.

A tal proposito, meritano di essere menzionati tre recenti articoli, il vero focus di questo post, che hanno sicuramente aumentato la nostra capacità di interpretazione del fenomeno biologico che si nasconde dietro l’orologio epigenetico.

Il primo di questi tre lavori, a gennaio di quest’anno aveva messo in luce un paradosso sorprendente. Ovvero, da una analisi dell’orologio epigenetico condotta su circa 10000 individui emergeva che alcune varianti geniche della hTERT (la subunità catalitica della telomerasi, ovvero l’enzima che “riallunga” i telomeri), che erano notoriamente associate ad una lunghezza maggiore dei telomeri, risultavano in un’età epigenetica maggiore (9). In termini molto semplici, i risultati sembravano indicare che individui con telomeri più corti erano “epigeneticamente” più giovani di individui con i telomeri più lunghi. Il dato appariva sorprendente in quanto una minore lunghezza dei telomeri riflette generalmente un grado di senescenza cellulare più rapido e un invecchiamento precoce. Tuttavia, sappiamo bene come i lavori di associazione effettuati sull’uomo siano molto carenti dal punto di vista interpretativo e solo studi più approfonditi su modelli cellulari o animali possono aiutare a comprendere i reali meccanismi.

La spiegazione a questo paradosso è stata fornita, infatti, in un articolo uscito ad ottobre di quest’anno. Attraverso uno studio effettuato su modelli cellulari in cui veniva modulata l’espressione della hTERT (10) si è scoperto che l’orologio epigenetico non misura il grado di senescenza cellulare, anzi appare profondamente distinto dalla senescenza cellulare (rimarcando il fatto altresì noto che la senescenza cellulare non è una misura dell’invecchiamento di una cellula). Infatti, le cellule i cui veniva riattivata l’hTERT continuavano ad “invecchiare” in base all’orologio epigenetico nonostante fosse stata “bypassata” la senescenza cellulare. Per cui, le cellule con telomeri più lunghi possono “invecchiare” più a lungo di cellule con i telomeri corti in cui la senescenza cellulare impedisce loro di continuare a invecchiare. Quello che avviene quindi negli individui con le varianti di hTERT associate ai telomeri più lunghi (9) è semplicemente che le loro cellule possono vivere più a lungo e quindi essere soggette ad un maggior grado di invecchiamento epigenetico.

Infine, merita di essere menzionato un lavoro che ha studiato l’impatto di alcuni noti trattamenti “anti-aging” sull’orologio epigenetico del topo di laboratorio (11). L’orologio epigenetico può essere infatti applicato, con specifici adattamenti, anche ad altri organismi differenti dall’uomo, tra cui il topo.  In questo lavoro, sono stati sviluppati quattro modelli differenti di orologio epigenetico e ciascuno di essi era in grado di fornire una buona stima dell’età degli animali. Tuttavia, solo uno di questi confermava che i topi “dwarf” (un ceppo di topi nani caratterizzato da una vita estremamente longeva) erano più giovani dei rispettivi topi “wild-type” e nessuno di questi ha rilevato un effetto sull’orologio epigenetico del trattamento con rapamicina (che in precedenti studi ha dimostrato un consistente incremento nella lunghezza della vita del topo di laboratorio). Tuttavia, tutti gli orologi epigenetici hanno evidenziato come la restrizione calorica (il più consolidato intervento in grado di aumentare la lunghezza della vita in modelli animali) sia in grado di ritardare l’orologio epigenetico.   

Quest’ultimi risultati suggeriscono che gli orologi epigenetici misurano un qualche fenomeno legato all’invecchiamento (Causa? Oppure conseguenza di un qualche altro tipo di danno?) che appare specifico per ciascun tipo di orologio epigenetico e che non sono probabilmente in grado di sostituirsi attualmente agli outcome più tradizionali (quali sopravvivenza e performance funzionali) negli studi effettuati con interventi mirati a contrastare l’invecchiamento e l’insorgenza delle patologie età associate. Questo sembra tanto valido con il topo tanto quanto potrebbe esserlo nell’uomo. Va tuttavia rilevato che sono in via di sviluppo ulteriori orologi epigenetici che sembrano maggiormente associati agli outcome più importanti in studi di invecchiamento, quali mortalità, cancro, funzionalità fisica e cognitiva. Uno di questi è il recente “DNAm PhenoAge” (12) che appare particolarmente promettente per la sua capacità di associarsi al rischio dei maggiori outcome associati all’età indipendentemente dal tessuto in cui viene misurato.

Referenze

1. Maegawa S, Hinkal G, Kim HS, et al (2010) Widespread and tissue specific age-related DNA methylation changes in mice. Genome Res 20:332–340. doi: 10.1101/gr.096826.109
2. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol 2013;14:R115. doi: 10.1186/gb-2013-14-10-r115
3. Weidner CI, Lin Q, Koch CM, et al (2014) Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites. Genome Biol 15:R24. doi: 10.1186/gb-2014-15-2-r24
4. Cardelli M, Giacconi R, Malavolta M, Provinciali M (2016) Endogenous Retroelements in Cellular Senescence and Related Pathogenic Processes: Promising Drug Targets in Age-Related Diseases. Curr Drug Targets 17:416–27
5. Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al (2013) Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol Cell 49:359–67. doi: 10.1016/j.molcel.2012.10.016
6. Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, Felton S, Matsuyama M, Lowe D, Kabacik S, Wilson JG, Reiner AP, Maierhofer A, et al. . Epigenetic clock for skin and blood cells applied to Hutchinson Gilford Progeria Syndrome and ex vivo studies. Aging (Albany NY). 2018; 10:1758–75.
7. Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet. 2018; 19:371–84. 10.1038/s41576-018-0004-3
8. Petkovich DA, Podolskiy DI, Lobanov AV, Lee SG, Miller RA, Gladyshev VN. Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions. Cell Metab. 2017; 25:954–960.e6. 10.1016/j.cmet.2017.03.016
9. Lu AT, Xue L, Salfati EL, Chen BH, Ferrucci L, Levy D, Joehanes R, Murabito JM, Kiel DP, Tsai PC, Yet I, Bell JT, Mangino M, et al. . GWAS of epigenetic aging rates in blood reveals a critical role for TERT. Nat Commun. 2018; 9:387. 10.1038/s41467-017-02697-5
10. Kabacik S, Horvath S, Cohen H, Raj K. Epigenetic ageing is distinct from senescence-mediated ageing and is not prevented by telomerase expression. Aging (Albany NY). 2018 Oct 17;10(10):2800-2815. doi: 10.18632/aging.101588.
11. Thompson MJ, Chwiałkowska K, Rubbi L, Lusis AJ, Davis RC, Srivastava A, Korstanje R, Churchill GA, Horvath S, Pellegrini M. A multi-tissue full lifespan epigenetic clock for mice. Aging (Albany NY). 2018 Oct 21;10(10):2832-2854
12. Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L, Horvath S. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591. doi: 10.18632/aging.101414.

Il numero di neuroni della corteccia cerebrale sembra strettamente correlato alla longevità delle specie

L’idea che il metabolismo specifico (il dispendio di energia per grammo di tessuto e per unità di tempo) giochi un ruolo importante nel determinare la longevità delle differenti specie in natura è abbastanza intuitiva ed è stata oggetto di alcune teorie e studi sull’invecchiamento che in passato hanno riscosso un enorme successo (1). Il metabolismo specifico d’altronde è inversamente legato alla massa corporea di un animale (animali più piccoli hanno quindi un metabolismo basale più accelerato) e questo aiuterebbe a spiegare la relazione esistente tra la massa corporea e la longevità che si osserva tra le differenti specie in natura. In altre parole, le specie con massa corporea più grande vivono generalmente più a lungo delle specie con massa corporea più piccola.

Tuttavia, l’ipotesi che la longevità sia determinata dal metabolismo specifico presenta numerose discrepanze che hanno portato diversi biogerontologi a rifiutare completamente tale teoria (2). La prima discrepanza che si osserva è proprio nella relazione tra peso corporeo e longevità delle specie (questa spiega solo un 20-30% delle differenze in natura, quantomeno basandosi sui coefficienti di correlazione stimati finora). La seconda è che numerosi uccelli vivono molto più a lungo di mammiferi di pari peso corporeo, nonostante i primi abbiano una temperatura corporea mediamente più alta dei secondi (che dovrebbe quindi riflettere un più alto metabolismo specifico). Tanto per fornire un esempio basti pensare al cacatua (un particolare pappagallo - in realtà il nome comprende alcune specie di pappagallo - caratterizzato da un ciuffo sopra la testa) e al ratto. Entrambi pesano circa 300 g, ma il cacatua può raggiungere l’età di 50 anni mentre il ratto non va oltre i 3-4 anni. E sulla base della relazione tra peso corporeo e longevità l’uomo appare una forte eccezione con una longevità di circa 4 volte superiore in base a quanto predetto dalla massa corporea.

Un lavoro pubblicato il mese scorso ha aperto la strada verso una nuova interessante relazione che cerca di spiegare la longevità delle specie.

La neuroscienziata Suzana Herculano-Houzel, già nota per aver trovato un modo per calcolare in modo accurato il numero di neuroni nel cervello dei mammiferi (3), ha trovato una fortissima relazione tra il numero di neuroni della corteccia cerebrale e la longevità delle specie (4). L’analisi è stata condotta su circa 700 specie di vertebrati a sangue caldo (inclusi quindi gli uccelli) e sembra spiegare il 70 % circa delle differenze di longevità tra le specie contro appena il 20-30% che è spiegato dalla massa corporea. Il numero di neuroni nella corteccia cerebrale è correlato inoltre con l’età in cui si raggiunge la maturità sessuale (un altro importante fattore che stabilisce la longevità di una specie) e con la durata della vita dopo il raggiungimento della maturità sessuale. Secondo questa relazione l’uomo non è un’eccezione, e può raggiunge un’età massima (e.g. 120 anni) che come per le altre specie è stabilita sulla base del numero di neuroni della corteccia cerebrale.

Con una semplice formula presentata in questo lavoro si può anche stabilire l’equivalenza di età tra due specie:

Età1 = Età2*(NCx1/NCx2)^0.4

[dove i numeri 1 e 2 implicano “specie 1” e “specie 2”].

Quindi i 20 anni di età un uomo (circa 16 miliardi di neuroni nella corteccia cerebrale), corrispondono a 6,6 anni di età un macaco (circa 1 miliardo di neuroni nella corteccia cerebrale), a 5 anni di un cane (circa 500 milioni di neuroni nella corteccia cerebrale) e a 1,6 anni di età di un ratto (circa 30 milioni di neuroni nella corteccia cerebrali).

Una limitazione del presente studio è che non vengono riportate analisi corrette per le relazioni filogenetiche tra le specie. Sebbene sia un argomento dibattuto tra vari ricercatori, le correzioni per l’albero filogenetico (il quale mette in relazione le diverse specie) sono generalmente incluse in studi simili sulla longevità delle specie. Questo aspetto è particolarmente importante perché alcuni organismi che appaiono possedere una longevità simile possono essere in realtà molto lontani l’uno dall’altro nell’albero filogenetico e viceversa.

Siamo comunque sicuri che ulteriori studi approfondiranno questa prima importante pubblicazione sull’argomento, anche perché le implicazioni di tale scoperta sono decisamente importanti nel campo della biogerontologia.

1. Hofman MA. Metabolism, brain size and longevity in mammals. Quart Rev Biol 1983;58:495-512.
2. de Magalhães JP, Costa J, Church GM. An analysis of the relationship between metabolism, developmental schedules, and longevity using phylogenetic independent contrasts. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62:149-160.
3. Herculano-Houzel S. The human brain in numbers: a linearly scaled-up primate brain. Front Hum Neurosci. 2009;9;3:31.
4. Herculano-Houzel S. Longevity and sexual maturity vary across species with number of cortical neurons, and humans are no exception. J Comp Neurol. 2018 Oct 23. doi: 10.1002/cne.24564.